鼻咽癌的治疗：如何在降低副作用的同时不影响疗效？

在全球癌症中的占比约为 0.6%。鼻咽癌对放疗和化疗高度敏感，通常采用单独的根治性化疗来治疗 I 期鼻咽癌，放化疗治疗 II 期鼻咽癌，III 期至 IVA 进行诱导或辅助放化疗。随着现代放疗技术和更有效的系统化疗的出现，鼻咽癌预后在过去 20 年里有了明显的改善。

自从放射治疗肿瘤学组 0225 试验结果出来后，调强放射治疗（lMRT）被广泛采用，与传统技术相比，在靶区适形性和短期及长期毒副作用方面都有了显著改善，然而，由于对周围健康组织有明显的影响，治疗的长期后遗症仍然存在。此外，延长顺铂化疗周期也增加了累积毒性效应的风险。

近年来，陆续有研究试图对鼻咽癌患者进行个性化治疗，达到减低毒性而不影响治疗效果的目的（下称“降级策略”），从剂量、用药时间和替代药物方面做出了努力，下文对这些策略的研究进展进行了总结。

化疗的降级策略

某些 II 期鼻咽癌患者或可不用化疗

NCCN 指南和欧洲头颈协会/欧洲肿瘤内科协会/欧洲肿瘤放疗协会的指南都建议对 II 期鼻咽癌进行化疗。这一建议主要是基于 Intergroup-0099 试验和一项 3 期研究，这些研究对 II 期鼻咽癌患者每周加用顺铂后，5 年总生存率（OS）提高了 8.7%。然而，这两项研究都因使用传统的放疗技术、同时纳入了晚期患者，使得结论受到一定的限制。

随着 IMRT 技术的出现，一些研究重新探讨了化疗在早期鼻咽癌中的作用。即使分期定义发生了变化（2002 年 AJCC 的原 T2aN0 II 期在 AJCC 2010/2018 年中降为 T1N0 I 期），但大多数研究还是无法证实在 II 期鼻咽癌治疗中加入化疗后有明显的生存优势。

最近有两项荟萃分析总结了 IMRT 时代所开展的研究，并得出结论：加上化疗增加了毒性，并没有提高 II 期患者的生存率。这些研究，尽管是回顾性的，专家们还是建议 单独使用 IMRT 治疗 II 期鼻咽癌，同时加上化疗限于那些有高复发风险的患者。

顺铂治疗的替代方案

顺铂在局部晚期鼻咽癌的治疗中起着至关重要的作用，每 3 周的 100mg/m2 高剂量方案在过去 20 多年来一直是标准治疗方案。然而，这种方案毒性很大、患者的耐受性差、给药非常不方便。每周一次的低剂量方案（30-40mg/m2）联合放疗是一种替代方案，理论假设是毒性较小，比单纯放疗的生存率要高。

随机试验显示，在非鼻咽癌的头颈部鳞状细胞癌患者中，在术后辅助治疗中，每周顺铂方案的 3-4 级毒性反应比每三周方案要少，但对局部控制的结果不一。在鼻咽癌方面缺乏高水平的比较性证据，一项小型 2 期试验对 109 例患者对比了 6 个周期的低剂量顺铂方案（每周一次，40mg/m2）与 3 个周期的高剂量顺铂方案（三周一次，100mg/m2），观察到 3 年无进展生存率（PFS）（64.9% vs 63.8%）或毒性没有明显差异。

一项 3 期非劣效试验的初步结果也报告了两种方案的生存结局相当。然而，每周顺铂方案的 3 至 4 级血小板减少和中性粒细胞减少更常见，这可能与该治疗组的累积剂量更高有关。由于 大多数鼻咽癌的化疗试验是以大剂量三周顺铂作为主要方案，因此在考虑将每周低剂量方案作为降级策略之前，需要进一步的随机试验数据。

顺铂的毒性与治疗疗程和剂量有关，包括神经病变、耳毒性和肾毒性在内的并发症随着累积剂量的增加而增加，在连续化疗时，累积剂量可高达 540 至 600mg/m2。对随机试验和一些回顾性队列研究的二次分析中，试图寻找使用顺铂的最佳剂量阈值，以平衡疗效和累积毒性效应。诸多研究结果提示， 累积剂量为 200mg/m2 时，足以带来生存获益，不论是每周一次还是每三周一次用药，抑或是使用连续诱导或辅助化疗。

卡铂作为一种替代性的放射增敏剂，各研究结果相互矛盾，但肾脏毒性反应的发生率较低。最近，中国的一项 3 期试验报告了另一种铂类衍生物 奈达铂对晚期鼻咽癌的效果。使用奈达铂治疗的患者 2 年 PFS 与顺铂相当（89.9% vs 88.0%），而且呕吐、厌食、电解质紊乱、听力损伤和肾功能障碍的发生率较低。不过还需要进一步确认其作用。其他替代性化疗药物的研究也在进行中，如替加氟-吉美嘧啶-奥替拉西钾和尼妥珠单抗。

放疗的降级策略

降低放射剂量

在 IMRT 时代，鼻咽癌的局部控制率一直保持在 90%以上。 大体肿瘤的放射剂量为 70Gy，特定区域的放射剂量为 50-60Gy，这一直是标准的治疗方法，目前还没有进行成人剂量递减试验。虽然 IMRT 减少了放疗毒性，但短期或长期的毒性反应，如粘膜炎、口腔干燥和放射性颞叶坏死，仍对生活质量产生不利影响，主要是由于这些关键正常组织附近的总辐射剂量达到 70 Gy。

考虑到对儿童和青少年的长期毒性，鼻咽癌进行了多项临床试验，在这一人群中对原发肿瘤进行 54 至 68Gy 以及颈部进行 45 至 54Gy 的放疗，显示 5 年无事件生存率为 77%至 91%。德国儿科肿瘤学和血液学学会鼻咽癌研究认为， 诱导化疗后完全缓解的儿童患者可以接受针对原发肿瘤的更低放疗剂量，从 59.4Gy 降至 54.4Gy，这些研究显示了肿瘤对放化疗的敏感性，表明也许在某些成人患者中可以考虑辐射减量。

在成人患者中的试验结果不太一致。一项回顾性研究发现，针对原发肿瘤的放疗剂量低于 66.5Gy 时会影响局部控制率。一项倾向性评分匹配研究发现，不能完成规定放疗方案的 T1 至 T3 鼻咽癌患者，如果接受的放疗剂量比处方剂量（70Gy）少大约 10%，结果与接受全剂量的患者相当。