服用氯吡格雷时，如何选用质子泵抑制剂?

前言：

氯吡格雷是目前临床上应用最广泛的抗血小板药物。患者应用氯吡格雷作为心脑血管病的二级预防用药，同时应用质子泵抑制剂（PPIs）治疗应激性溃疡以及预防消化道出血，在临床上十分常见。那么，患者在服用氯吡格雷时，该如何选用质子泵抑制剂呢?

1.      氯吡格雷联用质子泵抑制剂在指南中的推荐

早在2008年，美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国胃肠病学会(ACG)/美国心脏学会(AHA)联合发表的《降低抗血小板药物和非类固醇类抗炎药(NSAID)的消化道风险专家共识》就建议1，在双联抗血小板治疗基础上常规予以PPIs治疗。这对黄金搭档的亲密关系一度达到顶峰。《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》(2013年)中指出2，氯吡格雷联合PPIs可显著减少消化道不良反应，显著降低消化性溃疡的复发率，尤其降低上消化道出血的发生率。中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)也认为：为减少氯吡格雷的胃肠道不良反应，氯吡格雷可以与PPIs合用3。

然而，指南共识也有不同的意见。《老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识》(2015年) 4中认为，氯吡格雷与PPI一样为前体药，且都主要通过CYP2C19代谢，二者同时应用将产生竞争抑制，影响氯吡格雷的疗效。《冠心病合理用药指南(第2版)》(2018年)中建议5，由于氯吡格雷需在肝脏中转化为活性产物后才能发挥药效，其中涉及CYP2C19酶。故氯吡格雷与PPI联用时，应首选对肝酶CYP2C19抑制强度小的药物。但目前尚无统一的指南来指导同时应用 PPI和双联抗血小板治疗，仍然需要大量更加完善的临床试验来进行下一步的评价工作。

2.      为什么氯吡格雷使用联用质子泵抑制剂(PPI与氯吡格雷的相互作用)

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，它可有效地抑制冠脉支架内血栓形成，降低缺血性心脏疾病患者的心力衰竭、心梗、恶性心律不齐的发生率， 进而减少再次入院的比率，从而大大改善患者预后。40%的氯吡格雷主要通过 CYP2C19转化成活性代谢物才能发挥抗血小板作用6。由于胃灼热和胃溃疡是氯吡格雷可能引发的副作用，因此使用氯吡格雷的患者同时使用PPIs以防止或减轻相关症状7。但有Meta分析表明，氯吡格雷联用 PPIs可使心血管不良事件的发生率增加8,9。为此，美国食品药品管理局(FDA)曾在2009年多次就氯吡格雷与PPI的联合应用提出了“黑框警告”，建议避免在应用氯吡格雷的同时联用奥美拉唑和埃索美拉唑10。《质子泵抑制剂优化应用专家共识》(2020年)中指出11，PPIs尤其是奥美拉唑、艾司奥美拉唑可能通过抑制CYP2C19活性，使氯吡格雷活性代谢产物生成减少，但这种基于药代动力学/药效学的相互作用在主要心血管事件等临床结局方面的影响，目前研究结果并不一致，其对临床事件的影响尚无定论。

3.      如何选择，基于什么原理？(氯吡格雷与PPIs联用的用药建议)

国家药品监督管理局药品不良反应信息通报(第55期)《警惕质子泵抑制剂的骨折、低镁血症风险以及与氯吡格雷的相互作用》中指出(如下图)：目前已有相关临床证据显示服用某些PPIs会降低氯吡格雷的疗效，从而使得患者的血栓不良事件增加，但各类PPIs的抑制作用并不相同，奥美拉唑对氯吡格雷的抑制作用最明显，其他几种产品的影响较弱或不明显。

 《预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见》(2019)中指出12，PPI与氯吡格雷联用的相互作用存在争议，需与氯吡格雷联用时，建议使用争议较小的PPI。

《质子泵抑制剂预防性应用专家共识》(2018)推荐13：若联用氯吡格雷抗血小板治疗者，应选用对氯吡格雷影响较小的泮托拉唑(40 mg/d)或雷贝拉唑(20 mg/d)，前 6 个月每日服用，6 个月后间断服用。

因此，临床实践中，是否预防性使用PPI以减少抗血小板药物的消化道损伤，临床医师应根据患者的个体特点、用药时间等评估。对消化道出血高危者仍需联合PPI，但应充分考虑不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响，建议避免使用对CYP2C19抑制作用强的PPI，如奥美拉唑、艾司奥美拉唑。

结语：

综上所述，氯吡格雷一定程度上可能增加消化道出血的危险，合并使用PPI预防出血时可能会增加心血管事件的发生率，因此在使用该类药物前，应整体评价患者个体消化道损伤与血栓形成的危险，为患者提供合理的临床用药方案，确保药物真正发挥治疗作用。

 

参考文献：

1.       2008 ACCF/ ACG/ AHA降低抗血小板药物和非类固醇类抗炎药(NSAID)的消化道风险专家共识

2.       抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识(2012更新版)

3.       中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)

4.       老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识(2015)

5.       冠心病合理用药指南(第2版)(2018)

6.       Zhang YJ, et al. Int J Environ Res Public Health. 2017 Mar 14;14(3):301.

7.       祝海. 江苏卫生保健. 2022;No.294(06):31.

8.       PANG J, et al. Int J Cardiol Heart Vasc. 2019;(23):100317.

9.       HU W, et al. Medicine (Baltimore). 2018;97(3):e9638.

10.     Alkhatib AA, et al. The American journal of gastroenterology. 2010;105:1211

11.     质子泵抑制剂优化应用专家共识(2020)

12.     预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见

13.     质子泵抑制剂预防性应用专家共识(2018)