二甲双胍对非小细胞肺癌有效吗？

（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%，诊断时很多处于晚期，在这种情况下，以铂类为基础的化疗联合60至66Gy胸部常规分割放疗是标准诊疗策略。数据显示，这些患者的5年总生存率（OS）仍然很差，估计23%-32%不等。PACIFIC试验显示，免疫检查点抑制剂疗法大大改善了患者的无进展生存（PFS）和总生存。

 

二甲双胍是最广泛使用的2型糖尿病降糖药物，有实验显示可以抑制肿瘤的生长。在NSCLC临床前模型中，二甲双胍激活AMPK，诱导P53，抑制哺乳动物雷帕霉素靶点以及肿瘤生长，并可增强肿瘤对放疗和化疗的反应。 这些发现得到了回顾性临床数据的支持，即在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中，局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者的生存率得到提高。

 

有研究者假设，二甲双胍可能会改善无糖尿病患者的生存状况，可为标准同步放化疗方案提供安全经济的辅助治疗。近日，《JAMA·肿瘤学》刊登了一项研究（OcoG-ALMERA研究），探讨了 二甲双胍联合同步放化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效。

 

该研究是一项多中心2期随机临床试验，共招募了96名未手术切除的局部晚期非小细胞肺癌患者，均没有糖尿病。试验从2014年9月24日至2019年3月8日进行。最终有26名患者被分配到同步放化疗+二甲双胍治疗组，28名患者被分配到单独的同步放化疗治疗组。

 

患者的治疗情况

在54名随机接受治疗的患者中，30名为女性（55.6%），24名为男性（44.4%）；平均年龄为65.6岁。大多数患者（39[72.2%]）接受了顺铂+依托泊苷巩固治疗。

 

二甲双胍组中25名接受放疗的患者中，有5名（20.0%）没有完成方案规定的化疗，其中3名患者因治疗相关毒性住院。对照组中，所有接受放疗的27名患者都按方案接受了60至63Gy/30日的分割放疗。

 

二甲双胍组的25名患者中，有14名（56.0%）按计划完成了2个周期的化疗；4名患者接受了2个周期的化疗，但减少了剂量；其他7名患者只接受了1个周期的化疗。只有6名患者按照方案完成了整个1年的二甲双胍治疗。

 

对照组的27名患者中，21人（77.8%）按计划完成了2个周期的化疗；4名患者没有接受最后一周的化疗。对照组的7名患者和二甲双胍组的4名患者接受了德瓦鲁单抗的免疫治疗。

 

研究的主要发现

在随机化治疗后的12个月内，二甲双胍组有18名（69.2%）患者发生过一次事件，包括：2人出现局部进展，10人出现远处转移，1人出现局部和远处转移，3人退出，2人在发现进展事件前死亡。对照组有12名（42.9%）患者发生过一次事件，包括：2人有局部进展，7人有远处转移，1人有新的原发疾病，2人退出。

 

二甲双胍组的一年无进展生存率为34.8%，对照组为63.0%。与对照组相比，二甲双胍组患者的一年总生存率更差（85.2% vs 47.4%）。

 

不良事件：二甲双胍组共有14名（53.8%）患者，对照组有7名（25.0%）患者经历了至少1次≥3级的不良事件。食管炎（5例[19.2%]）和肺部感染（6例[23.1%]）是二甲双胍组患者最常见的不良事件。

 

讨论分析

实验室研究表明，二甲双胍可抑制NSCLC细胞和肿瘤的生长并提高其对放疗和化疗的敏感性。基于这些发现，研究者假设二甲双胍可以改善局部晚期非小细胞肺癌患者的预后。在这项试验中，二甲双胍在细胞毒化疗期间作为同步放化疗方案的增敏剂，之后作为巩固治疗。

 

这项研究不仅没有证明添加二甲双胍可以提高疗效，反而就患者结局而言，二甲双胍组不如对照组。虽然该试验的主要结果不是传统的时间-事件终点，但在所有次要疗效指标上，包括传统的无进展生存和总生存，二甲双胍组都具有劣势。

 

二甲双胍被广泛用于糖尿病患者，通常耐受性良好。本试验中观察到的毒性反应增加是出乎意料的。与对照组患者相比，有更多的二甲双胍组患者至少出现一次3级或更高等级的不良事件。食管炎和肺部感染是报告的主要不良事件，此类事件在标准放化疗方案中并非不典型。

 

一项随机2期试验（NRG-LU001）也调查了二甲双胍用于局部晚期非小细胞肺癌的疗效，剂量为2000mg/d，但只是在细胞毒性化疗期间使用。该研究没有发现二甲双胍导致毒性增加，二甲双胍是在治疗期的头126天内使用。值得注意的是，本研究报告的大多数不良事件发生在头84天内。这两项研究之间的一个重要区别是，NRG-LU001中主要使用的是卡铂与紫杉醇巩固化疗，本试验中主要使用顺铂治疗方案。推测与卡铂+紫杉醇治疗相比，顺铂与二甲双胍联合使用时，其毒性可能更大。

 

目前还不清楚为什么观察到治疗方案中添加了二甲双胍后，治疗失败事件更多。可以推测，在二甲双胍患者中观察到的毒副作用增加限制了患者接受规定剂量的同步放化疗的能力。平均而言，二甲双胍组患者的总肿瘤体积和放疗靶区更大，这种差异没有统计学意义，但可能有助于观察到的治疗失败和毒副作用的增加。

 

二甲双胍会发生乳酸酸中毒，但比较少见。尽管本研究中没有明显的乳酸酸中毒病例，但可以推测，接受二甲双胍治疗的患者发生亚临床乳酸酸中毒风险增加，可能导致代谢失调。本试验规模的很小，潜在混杂因素（如使用了免疫疗法）的组间差异可能部分解释了结果。

 

总结

OCOG-ALMERA试验显示，放化疗联合二甲双胍治疗的患者，相比那些单独接受放化疗的患者，前者的疗效更差，毒副作用更大。基于这些研究结果，尚不建议对没有糖尿病、要进行同步放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者使用二甲双胍。

 

参考文献：

JAMA Oncol. 2021;7(9):1333-1341.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。