44.儿童特发性肾病综合征的诊断和治疗

儿童特发性肾病综合征的诊断和治疗

特发性肾病综合征(NS)以严重的蛋白尿、低白蛋白血症和/或水肿的存在为特征，每10万名16岁以下儿童中约有1-3例新发病患者。在标准剂量的每日口服甲泼尼龙/强的松(PDN)治疗后，约85%的患者蛋白尿完全缓解。那些在4-6周治疗后没有达到缓解的患者被认为是类固醇耐药性NS (SRNS)。在患者确诊为类固醇耐药之前，PDN的持续时间还有待讨论，更长的治疗周期(6 - 8周)以及静脉注射甲泼尼龙(MPDN)冲击治疗也在临床常见。

 

图：特发性肾病综合征治疗流程（来源于文献）

 

在10-30%的非家族性SRNS患者中，可以检测到足细胞相关基因的突变，而在其余的病例中，病因尚未完全明确。SRNS的主要组织病理学实体是局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、微小病变病(MCD)和弥漫性系膜硬化症。非遗传型SRNS患者的治疗通常包括肾素血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASI)和钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)。使用这种方法，50%-70%的症状可完全或部分缓解。

由于SRNS病因的个体化差异，免疫抑制治疗常常不能奏效，治疗中的药物毒性、感染、血栓形成、终末期肾病(ESKD)的发展和肾移植后的复发等并发症也时常出现，所以SRNS的治疗是临床上一个巨大的挑战，本文结合指南和参考文献，对SRNS进行梳理，以供临床参考。

建议在确定患者为SRNS和/或开始替代免疫抑制之前，至少一次通过第一次晨尿或24小时尿样中的蛋白/肌酐比值(UPCR)进行蛋白尿定量。儿童NS的传统定义是蛋白尿>40 mg/h/m2或≥1000 mg/m2/天，或尿蛋白肌酐比值(UPCR)≥200 mg/mmol(2 mg/mg)或尿蛋白3+合并低蛋白血症(<30g/l)或水肿。特发性肾病综合征的初始治疗通常包括口服PDN 60 mg/m2/d或2 mg/kg/d(最大60 mg/d)，疗程4~6周，每日1次，隔日4~6周，每次40 mg/m2或1.5 mg/kg，隔日1次，疗程4~6周。首次全量口服PDN 4周后，患儿完全缓解(UPCR≤20 mg/mmol0.2 mg/mg或连续3次或3次以上阴性测量值)，证实了SSNS。如果观察到部分缓解，考虑到如果再给予两周时间，一小部分儿童达到完全缓解的事实，“确认期”就开始了。在此期间，进一步的每日口服PDN。如果在6周内完全缓解，该儿童将被定义为“迟应答者”SSN，并被视为SSN。如果6周后仍未缓解，则诊断为SRNS。建议尽快进行肾活检并获得基因检测结果，最好是在2周内进行检查。

 
基因检测

SRNS患者的基因检测可以为患者和家属提供明确的诊断，还可以指导后续治疗的形式(例如辅酶Q10)。通过基因检测，肾脏活检的必要性大为降低。利用最新的测序(WES)技术，现在有10-30%的儿童被早期诊断出患有单基因疾病。NPHS2、WT1、a和d NPHS1突变是患者最常见的遗传性SRNS原因，分别占遗传病例的42%、16%和13%。在大约20-30%的散发性病例中，表现为NPHS2基因突变性SRNS。发现致病突变的概率与发病时的年龄成反比，并随阳性家族史或肾外表现的存在而增加，但在一个人群中普遍涉及的基因在另一个人群中可能并不常见。对于单基因形式的SRNS患者，应该停止免疫抑制治疗，因为有证据支持这种治疗无效。

 

肾活检

肾活检可以排除上面列出的其他鉴别诊断(例如膜性肾病)，并确认原发性足细胞病变(MCD、FSGS或DMS)。此外，它还允许检测和分级肾小管萎缩、间质纤维化和肾小球硬化作为预后标记物。因此，一旦儿童被定义为SRNS，在开始使用CNI治疗之前，除非已经明确为单基因SRNS形式，其他则建议进行肾活检，以确定潜在的病理因素。在基因检测受到限制的环境中，肾活检的应用更为重要。

 

ACEI和ARB

我们都知道，在慢性肾脏病患者中，用ACEI或ARBS阻断RAAS可降低肾小球内压，减缓CKD进展，并减少蛋白尿。由于ACEI的抗蛋白尿作用呈剂量依赖性，建议以最大可耐受剂量为目标。据报道，患有SRNS的儿童在接受ACEI或ARB治疗后症状完全缓解，可以不使用PDN以外的其他药物。

因此，对于确诊或疑似SRNS的儿童，这种治疗最早可以在PDN开始后4周开始。然而，ACEI/ARB可能会增加AKI的风险，特别是在晚期CKD或血容量不足的患者中，不鼓励使用ACEI和ARB联合治疗，因为不良事件(包括AKI和死亡)的风险可能会大为增加。另外，对于女性青少年来说，用药期间建议避孕。

 

钙调神经磷酸酶抑制剂

在8个随机对照试验中，对CNI作为一线治疗SRNS的儿童进行了评估，比较了环孢素(CSA)与安慰剂、不治疗、静脉注射MPDN、MMF加地塞米松或他克莫司(TAC)，以及CsA或TAC加静脉注射CPH对“完全或部分缓解患者”的疗效。环孢素A与安慰剂、未治疗或静脉注射MPDN相比，无论组织病理学(风险比3.50 [95%可信区间1.04-9.57])均显示出更好的结果(~75% VS 22%)。TAC与CsA比较结果无差异(风险比1.05[95%可信区间0.87~1.25])。CsA或TAC比静脉CPH更有效(78%VS40%；风险比1.98[95%可信区间1.25~3.13])。CsA与MMF联合地塞米松的疗效相似(46%VS33%；风险比1.38[95%可信区间0.9-2.10]。为了维持缓解，TAC比MMF更有效(90%VS45%；风险比2.01[95%可信区间1.32-3.07]。当CsA与安慰剂、不治疗或MPDN进行比较时，在发生ESKD的患者数量上没有发现差异，但事件数量非常少。当CNI与静脉CPH相比时，CPH的严重不良反应增加，但在持续性肾毒性或死亡方面没有差别。在比较CsA、MMF+地塞米松或TAC治疗ESKD的结果和eGFR下降方面没有发现差异。

 

利妥昔单抗

临床上有约30%的患者接受利妥昔单抗作为多药耐药SRNS的抢救治疗后症状得到缓解。然而，与血浆置换和免疫吸附等治疗方案相比，利妥昔单抗并不优越。在大多数研究中，多药耐药SRNS患者接受375mg /m2 /次的利妥昔单抗治疗，通常足以将CD19细胞计数降低到每微升5或淋巴细胞计数的1%以下。对于部分或完全缓解的患者，当B细胞重建后蛋白尿显著增加时，应给予第二疗程利妥昔单抗。利妥昔单抗的禁忌症包括乙型肝炎、结核病或JC病毒感染，推荐使用复方新诺明预防。利妥昔单抗治疗后应监测血清IgG水平，因为发现约30%的患者血清IgG水平较低。

 

 

参考文献：Pediatr Nephrol (2020) 35:1529–1561

京东健康互联网医院医学中心