复发性流产专家共识2022—病因篇

二、RSA的危险因素及病因

 

【专家意见和推荐】详细询问夫妇双方的病史，包括年龄、月经史、生育史、既往疾病史、家族史以及手术史等，询问并记录有无不良生活习惯（吸烟、饮酒等）、不良环境的暴露。对既往所有妊娠情况均应详细记录（包括妊娠次数、每次妊娠的结局）。对于既往流产史，需要记录流产的次序、周数、伴随症状、治疗措施和相关检查结果（如胚胎染色体核型分析）等。

 

 

流行病学调查显示，年龄和既往流产次数是RSA 的主要危险因素［14］。回顾性研究表明，20~29岁女性发生流产的风险最低，30岁之后显著上升，45岁以后流产的风险可达50%以上［15］。仅有1次流产史的女性，其再次发生流产的风险较低，随着流产次数的增加，再次流产的发生风险将显著增加，尤其是发生3次及以上流产的女性，其流产的再发风险可达40%以上［15］。

 

RSA的病因十分复杂，其构成多来源于回顾性临床统计数据，RSA的病因构成比例也随既往流产的次数和发生时期的不同而发生变化。RSA的病因主要包括：染色体或基因异常、解剖结构异常（包括先天性和获得性）、自身免疫性疾病、血栓前状态（prethrombotic state，PTS；包括遗传性和获得性）、内分泌因素、感染因素、男方因素以及环境心理因素等。需要指出的是，相当一部分RSA的具体原因及发病机制不明，排除以上因素的RSA称为原因不明复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。

 

1. 染色体或基因异常：包括胚胎染色体异常、夫妇染色体异常及基因异常。

（1）胚胎染色体异常：流产胚胎中的染色体异常比例可达50%~60%，是自然流产最常见的原因［16‑17］。胚胎染色体异常主要以染色体数目异常为主，如非整倍体（包括21三体、13三体、18三体及性染色体非整倍体等），少部分为染色体结构异常，如染色体区段性缺失或重复。现有证据表明，早期流产的胚胎染色体异常概率高于晚期流产［18］。随着年龄的增加，特别是35岁以上流产人群，胚胎染色体异常概率明显升高［16］。

 

（2）夫妇染色体异常：目前报道的RSA夫妇行传统染色体核型分析的染色体异常比例为3%~6%，采用基因测序方法检测后这一比例可升高至约12%［19‑22］。夫妇染色体异常主要为结构异常（如染色体易位、倒位、微缺失和微重复等），少部分为数目异常（如嵌合体和性染色体数目异常等）［23］。夫妇双方的异常染色体可以通过减数分裂产生的配子遗传给胚胎，进而导致流产的发生［24］。目前，回顾性研究对于携带异常染色体的RSA夫妇再次妊娠的结局报道并不一致；部分研究显示，携带异常染色体的RSA夫妇发生再次流产的风险增加，但胎儿活产率较染色体正常者无明显差异［19］。这可能与入组人群数量、RSA诊断标准及随访时间不同有关，同时提示随着流产次数的增加，非遗传因素在RSA发生中的作用逐渐凸显。

 

（3）基因异常：传统的染色体核型分析技术仅能发现染色体的数目及结构异常，随着二代测序技术（next generation sequencing，NGS）在临床上的应用，较多研究通过全外显子测序（whole exome sequencing，WES）或全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）发现了与流产可能相关的基因，基因异常可能是导致RSA的一个重要因素［25］。这些流产相关基因主要与母体的凝血功能、免疫代谢及胚胎的着床、生长发育相关，但具体的分子机制有待深入研究［26］。

 

2. 解剖结构异常：

子宫解剖结构异常和子宫颈机能不全是常见的与RSA相关的解剖因素。子宫解剖结构异常包括各种先天性子宫畸形（如纵隔子宫、弓形子宫、双角子宫、单角子宫、双子宫等），也包括各种获得性子宫解剖结构异常（如宫腔粘连、子宫肌瘤和子宫腺肌病等）。RSA人群的子宫畸形率约为16%，明显高于正常人群，常见的子宫畸形为纵隔子宫和弓形子宫［27‑28］。子宫颈机能不全是指先天性或获得性因素的作用下，子宫颈无法维持其形态和功能至胎儿足月分娩的一种异常状态，主要临床表现为妊娠中晚期子宫颈管无痛性扩张，胎儿过早娩出，导致晚期流产和早产，是解剖因素导致晚期流产的主要表现形式［29］。医源性的操作也可能引发子宫颈机能不全，如子宫颈锥切术、引产术中的机械性损伤等。近年的研究提示，辅助生殖技术妊娠的女性子宫颈机能不全的发生风险可能增加［30］。

 

3. 自身免疫性疾病：

自身免疫性疾病是指机体产生的自身抗体、自身反应性淋巴细胞及细胞因子攻击自身正常细胞和组织，导致组织器官损伤及其功能障碍的一组疾病。常见的妊娠合并自身免疫性疾病包括：抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus， SLE）、干燥综合征（Sjogren′s syndrome，SS）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）及未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）等。

 

APS是以血液循环中存在可引起血栓或病理妊娠等不良后果的抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，aPL）为主要特征的一种自身免疫性疾病，与RSA 关系密切［31］。aPL 包括狼疮抗凝物（lupus anticoagulant， LA） 、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL）和抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（anti‑β2glycoproteinⅠantibody，anti‑β2GPⅠAb）等。以病理妊娠为主要临床特征的APS称为产科APS（obstetric antiphospholipid syndrome， OAPS）［32］ 。OAPS在RSA人群中的发病率约为15%，使用肝素和阿司匹林治疗可以改善这部分RSA 患者的预后［7，33］。OAPS目前采用APS的诊断标准中的病理妊娠表现进行诊断［32，34］。OAPS的诊断及治疗一直是热点议题，传统的APS诊断标准严苛，加上实验室诊断标准的不统一，致使只有较少的RSA患者符合诊断标准并接受相应治疗。我国参照欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）的《成人抗磷脂综合征管理建议》［35］，发布了《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》［3］，将仅符合APS诊断标准中的临床标准或实验室标准的OAPS称为非典型OAPS（non‑criteria OAPS）进行诊断［3，35］。

 

除了APS，其他自身免疫性疾病如SLE、SS、RA、SSc及UCTD也与不良妊娠结局相关。妊娠过程中免疫系统会发生一系列复杂的变化，加之激素水平的影响，会加重大多数自身免疫性疾病所导致的局部组织或全身免疫炎症损伤，引发血管内皮损伤促使血栓形成，进而影响胎盘的供血和胎儿发育，导致流产、死胎、早产、子痫前期和胎儿生长受限等诸多不良妊娠结局［36‑37］。

 

4. PTS：

PTS又称易栓症，是指因血液中抗凝或促凝因子的数量、功能改变，使得血液呈高凝状态，从而易于血栓形成的一种病理状态。其致病原因是血液中凝血和纤溶成分异常。PTS分为遗传性PTS和获得性PTS。遗传性PTS是一类由抗凝、凝血及纤溶有关的基因突变造成的PTS，主要包括抗凝蛋白［如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶（antithrombin，AT）］的缺乏，凝血因子基因［如凝血因子Ⅴ基因Leiden（factor Ⅴ Leiden，FVL 基因）］的突变，亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因突变引起的遗传性高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）。获得性PTS主要包括APS、获得性HHcy以及其他易于血栓形成的疾病。许多研究已表明PTS与流产风险的增加有关［38‑39］。FVL 基因突变在RSA 人群中的发生率增高，但多见于西方人群［40］。抗凝蛋白缺乏（包括蛋白C、蛋白S、AT）是我国及其他亚洲国家常见的遗传性PTS因素［6］。

 

5. 内分泌因素：

与RSA相关的内分泌因素主要包括甲状腺功能异常、高催乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL）、黄体功能不足（luteal phase deficiency， LPD）、多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）等。内分泌功能对妊娠的建立和维持至关重要，内分泌功能紊乱可能扰乱蜕膜化过程，导致流产在内的各种不良妊娠结局。与RSA相关的甲状腺功能异常包括甲状腺功能减退症（甲减）、甲状腺功能亢进症（甲亢）及甲状腺自身抗体异常。甲减，特别是亚临床甲减（subclinical hypothyroidism，SCH）与流产关系密切。妊娠期甲减会增加流产、死胎、早产的风险，未及时治疗甚至会影响子代的神经智力发育［41］。甲亢（如Graves病）与多种不良妊娠结局相关，尤其是妊娠期控制不佳的甲亢增加了流产、早产及子痫前期的发生风险［42‑43］。甲状腺过氧化物酶自身抗体（thyroid peroxidase autoantibodies，TPOAb）异常是RSA患者中较常见的甲状腺自身抗体异常，多项研究发现，RSA 患者异常升高的TPOAb水平会增加再次流产的风险［44‑45］。

 

催乳素对于维持黄体功能、促进孕激素分泌有一定的作用，HPRL可能通过抑制下丘脑‑垂体‑卵巢轴，导致卵泡发生、卵母细胞成熟受损和黄体期缩短而导致流产。使用溴隐亭治疗伴有HPRL的RSA患者可显著降低其流产率，但HPRL在RSA人群中的总体发生率与正常人群无显著差异［46］。

 

LPD是指卵巢排卵后形成的黄体功能存在缺陷，孕激素分泌不足或者黄体过早退化，分泌型子宫内膜难以维持的一种状态，表现为黄体期缩短（≤10 d）［47］。已有研究证实妊娠早期的黄体功能丢失会导致流产［48］。LPD可使子宫内膜向分泌型转化过程与卵泡发育不同步，影响胚胎着床及胚胎发育，最终导致流产的发生［49］。

 

PCOS是育龄期女性常见的内分泌紊乱症，与一系列妊娠并发症有关，包括流产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病等。但研究发现，PCOS与RSA患者的妊娠结局并无直接相关性，可能与PCOS的合并症（包括肥胖、代谢综合征、高胰岛素血症及高雄激素血症等）有关［50］。

 

6. 感染因素：

伴有菌血症或病毒血症的严重感染可以导致流产的发生。细菌性阴道病及生殖道的菌群失调与流产的相关性已有研究报道，但结果并不一致［51‑52］。慢性子宫内膜炎的发生率在不孕症、胚胎反复种植失败及RSA患者中明显升高，口服抗生素治疗可改善这部分患者的妊娠预后［53］，但尚缺乏足够的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）证实，相关的临床研究（CERM研究）正在进行中。妊娠期TORCH 感染，包括弓形虫（toxoplasma，Toxo）、风疹病毒（rubella virus，RV）、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）及其他可引起不良妊娠结局或胎儿出生缺陷的病原体感染，可能与偶发的流产相关，但与RSA的关系不明确。

 

7. 男方因素：

RSA的男方因素是指能够导致胚胎染色体或基因异常的男方精子的染色体或基因异常。常见原因包括遗传学异常、免疫学异常、泌尿生殖系统感染、精索静脉曲张、社会环境及药物影响等。

 

8. 其他因素：

RSA还与许多其他因素相关，包括环境因素、心理因素及不良生活习惯（如吸烟、酗酒、饮用过量咖啡、滥用药物和吸毒等）。多个国内外指南或共识都指出，不良生活习惯及心理因素与流产具有相关性，建议RSA患者戒烟，避免酗酒，保持合适的体质指数（body mass index，BMI），同时给予必要的心理疏导。

 

9. URSA：

URSA也称同种免疫型RSA，目前尚无统一的诊断标准，筛查排除已知的病因后才能诊断。生殖免疫学研究证据显示，URSA与母胎界面的免疫失衡有关。母胎界面免疫微环境的稳定对妊娠的维持非常重要，若母胎界面免疫平衡发生异常则会引发流产。母胎界面免疫微环境涉及子宫蜕膜间质细胞、滋养细胞与自然杀伤（natural killer，NK）细胞、T细胞、巨噬细胞等免疫细胞之间的相互作用关系［54‑55］，具体机制复杂，是近年来的研究热点。