RNA片段为动脉粥样硬化治疗开辟了新靶点

动脉粥样硬化被认为是心血管疾病、中风和外周血管疾病的常见原因。

尽管医学取得了进步，但病例数量仍在不断上升。因此，新的靶向治疗方法比以往任何时候都更重要。

由德国慕尼黑大学医院心血管预防研究所(Institute for Cardiovascular Prevention, IPEK)所长Christian Weber教授和IPEK转化血管治疗研究组负责人Donato Santovito教授领导的一个国际团队现在已经确定了一种特定的微小RNA(microRNA)分子，作为新疗法研究的一个有希望的起点。

这项研究发表在《科学·转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上。

前段时间，已有研究证实跨膜蛋白CXCR4在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用。

这种蛋白质将信号传递到细胞内部。如果CXCR4在动脉内皮细胞或平滑肌细胞中特异性沉默，则会导致更严重的动脉粥样硬化病变。

与此同时，进入细胞的白细胞增多，导致炎症过程。然而，对于白细胞，CXCR4的存在也可以促进炎症过程的发展。

研究者指出：

因此，为了对抗动脉粥样硬化，只增加CXCR4在血管壁细胞上的表达是有意义的。

然而，挑战是不影响任何生物过程，因为这种蛋白质发生在所有细胞中并发挥各种重要功能。

阻断分子干预信号通路

因此，研究人员利用数据库、细胞培养物中的分子生物学筛选和小鼠模型，专门寻找局限于血管细胞并参与CXCR4调节的microRNA分子。

事实上，他们成功地确定了一个治疗动脉粥样硬化的良好治疗起点，即miR-206，这是一个仅发生在内皮细胞和血管平滑肌细胞中的候选分子。

在这些位点，它通过与CXCR4基因的转录本结合并阻止其转化为蛋白来下调CXCR4的表达。

对于治疗应用，需要抑制miR-206的作用。

为此，研究人员开发了一种所谓的靶点阻断剂(target-site blocker, TSB)——一种可以特异性阻断miR-206和CXCR4转录本之间相互作用的分子，从而只在相应的细胞中提高其表达。

研究人员能够在小鼠模型和培养的人类细胞中证明这种方法的有效性。

最值得注意的是，他们开发的阻滞剂能够在小鼠模型中预防动脉粥样硬化。

研究人员指出：

消除miRNA介导的基因抑制代表了在细胞特异性水平上微调基因表达的一种有吸引力的、可行的和经济有效的方法。

组织特异性miRNA调控通路普遍存在，被认为是多种疾病的特异性治疗靶点。

作为下一步，研究者计划在德国心血管研究中心(German Cardiovascular Research Center, DZHK)和慕尼黑核酸治疗集群(Cluster for Nucleic Acid Therapeutics Munich, CNATM)的框架内，利用更大的动物模型评估他们的临床前研究结果。

附：该研究简要相关背景与概要

C-X-C基序趋化因子受体4 (CXCR4)对血管完整性很重要，但增强CXCR4治疗动脉粥样硬化受到非血管细胞的靶效应的限制。

Cimen等研究表明，microRNA miR-206-3p是CXCR4的血管特异性阻遏物，使用mRNA靶点阻滞剂破坏这种抑制作用可增加体外血管细胞中的CXCR4。

在小鼠动脉粥样硬化模型中，疾病发生后使用靶点阻断剂治疗可逆转病理并改善CXCR4功能。

人动脉粥样硬化斑块中CXCR4表达降低，miR-206-3p表达升高，支持临床前研究结果。

这些结果表明，增加血管细胞CXCR4可能是治疗人类动脉粥样硬化的潜在策略。

该研究概要：

内皮细胞(ECs)和血管平滑肌细胞(VSMC)中的CXC趋化因子受体4 (CXCR4)对血管的完整性至关重要。

CXCR4在血管细胞中的动脉粥样硬化保护功能可能被其他非血管细胞类型的致动脉粥样硬化功能所抵消。

因此，如果要将CXCR4作为治疗动脉粥样硬化和其他血管疾病的靶点，细胞特异性增强CXCR4功能的策略是至关重要的。

在上述研究中，研究团队确定了miR-206-3p作为血管特异性CXCR4阻遏物，并利用一个靶点阻断剂(CXCR4- tsb)在体外和体内破坏miR-206-3p与CXCR4的相互作用。

在体外，CXCR4- tsb增强CXCR4在人和小鼠内皮细胞和血管平滑肌细胞中的表达，从而调节细胞的活力，增殖和迁移。