获得性纯红细胞再生障碍诊断与治疗中国专家共识（2020年版）中华医学期刊网 2020-08-13

为进一步提高我国纯红细胞再生障碍（Pure red cell aplasia, PRCA）的诊治水平，中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组在广泛征求国内多位专家意见的基础上，达成以下我国获得性PRCA诊断与治疗专家共识。

一、PRCA定义及发病机制

PRCA是一种以正细胞正色素贫血、网织红细胞减低和骨髓中红系前体细胞显著减低或缺如为特征的综合征。

PRCA可分为先天性PRCA（Diamond-Blackfan贫血，DBA）和获得性PRCA。DBA是由核糖体蛋白结构基因突变导致核糖体生物合成异常，为红细胞内源性生成缺陷所致，多在出生后1年内发病，约1/3合并先天畸形。此外，Pearson综合征，一种骨髓衰竭和胰腺外分泌功能缺乏的先天性线粒体疾病，也表现为红系前体细胞增生减低，有时归类为PRCA。获得性PRCA主要是由于药物、病毒、抗体或免疫细胞等直接或间接攻击红系祖细胞、红细胞生成素（EPO）、EPO受体等，抑制红系增殖和分化成熟，最终导致发病，可分为原发性和继发性（表1）。

表1 纯红细胞再生障碍（PRCA）分类 

先天性

Diamond-Blackfan贫血

获得性

原发性

原发性自身免疫性PRCA（包括儿童短暂有核红细胞减少）

继发性

自身免疫/结缔组织病

系统性红斑狼疮

类风湿性关节炎

炎症性肠病

其他免疫机制

ABO-不相容造血干细胞移植

坏疽性脓皮病

淋巴系统增殖性疾病

慢性淋巴细胞白血病

大颗粒淋巴细胞白血病

霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤

血管免疫母细胞性淋巴结病

多发性骨髓瘤

华氏巨球蛋白血症

Castleman病

其他血液恶性肿刘

慢性髓性白血病

慢性粒单核细胞白血病

骨髓纤维化

原发性血小板增多症

急性淋巴细胞白血病

实体肿瘤

胸腺瘤

胃癌

乳腺癌

胆道系统肿瘤

肺癌

甲状腺癌

肾细胞癌

原发灶不明癌

病毒、细菌感染

细小病毒B19感染

获得性人类免疫缺陷病毒(HIV)感染

成人T细胞白血病-淋巴瘤病毒感染

EB病毒感染

肝炎病毒感染（甲型、乙型、丙型和戊型肝炎）

腮腺炎病毒感染

巨细胞病毒感染

可导致不典型肺炎的各种病原微生物（如冠状病毒、支原体、衣原体或军团菌）感染

脑膜炎球菌感染

链球菌感染

利什曼菌感染

结核杆菌感染

慢性溶血性贫血纯红细胞再生障碍危象

甲状腺功能减退症

药物和化学品：重组红细胞生成素(EPO)等

妊娠

严重肾功能衰竭

严重营养不良（如核黄素缺乏）

放疗后

原发性PRCA与自身免疫有关，无明确诱因或原发疾病，目前认为其多由T细胞免疫异常介导，少部分由NK细胞或B细胞介导。幼年短暂性有核红细胞减少是一种罕见原发获得性PRCA，发病于3个月到4岁，多为自限性。部分骨髓增生异常综合征的患者有时表现类似于原发性PRCA，但其本质仍为恶性克隆性疾病，应注意鉴别。继发性PRCA常继发于不同疾病，其发病机制复杂，多为免疫性。

二、获得性PRCA的诊断建议

（一）病史采集

1．有无既往基础疾病：感染、结缔组织病、肾功能衰竭、慢性溶血性贫血、甲状腺疾病、胸腺瘤、血液系统肿瘤及其他实体肿瘤。

2．有无用药史及化学品接触史：详细了解患者用药、化学品接触史，询问有无抗结核药、氯磺丙脲、硫唑嘌呤、EPO、拉米夫定、苯妥英钠、卡马西平、氯吡格雷、氯霉素、青霉素、头孢菌素等应用史。

3．有无妊娠。

4．有无营养不良。

5．有无家族史：患者近亲中有无贫血相关病史、父母有无近亲结婚等情况。

（二）实验室检查

1．血常规：包括红细胞计数、血红蛋白含量、网织红细胞百分比；白细胞计数及分类、血小板计数；血细胞涂片等。PRCA的红细胞呈正细胞正色素性。网织红细胞计数的绝对值一般小于10×109/L（网织红细胞百分比1 000 μg/L时，应给予去铁治疗。

（三）其他治疗

有报道脾切除、血浆置换、骨髓移植对个例获得性PRCA有效。

四、几种特殊的继发性PRCA

（一）细小病毒B19相关PRCA

细小病毒B19可以导致PRCA发生，尤其是在免疫低下患者中。细小病毒B19通过红细胞表面P抗原直接感染人类红系祖细胞，导致PRCA发生。所有诊断PRCA的患者，都应筛查细小病毒B19，如发现细小病毒B19抗体IgM阳性、病毒DNA拷贝数升高，除外其他引起PRCA的继发因素，可考虑该诊断。合并细小病毒B19感染的患者骨髓中可发现伴有液泡细胞质和伪足的大早幼红细胞（巨大原红细胞）。单纯继发于细小病毒B19感染的患者可予大剂量静注人免疫球蛋白冲击治疗（静脉滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d），约90%患者有效，但约三分之一的患者会复发，平均复发时间为4.3个月，建议反复多疗程输注直至病毒清除。

（二）胸腺瘤相关PRCA

胸腺瘤是造成继发性PRCA的最常见原因。1928年，Matras与Priesel最先报道了胸腺瘤与PRCA的关系，并证实了胸腺瘤是引起继发性PRCA的最主要原因，占继发性PRCA的7%~20%。而胸腺瘤合并PRCA的发病率为4%~15%，其发病机制不清楚。文献报道在胸腺瘤继发PRCA患者体内检测到寡克隆T淋巴细胞增殖，因此认为其可能为T细胞介导的红系生长抑制所导致。胸腺瘤相关PRCA诊断相对容易，病史或影像学检查提示曾患/合并胸腺瘤，即可诊断。PRCA可与胸腺瘤同时出现，也可在胸腺瘤发生前或胸腺瘤切除之后出现。胸腺瘤相关PRCA的治疗首选胸腺及胸腺瘤切除术联合免疫抑制治疗，单纯进行手术切除可使25%~30%的PRCA获得缓解，联合应用CsA和CS治疗可使有效率进一步提高至60%~80%。

（三）淋巴增殖性疾病相关PRCA

淋巴增殖性疾病可合并PRCA，其中报道最多的是LGLL和慢性淋巴细胞白血病（CLL），淋巴瘤、骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症也有报道。目前，关于此类PRCA的发病机制缺乏大规模研究证实，推测可能与免疫相关。在淋巴增殖性疾病基础上，出现与本病不相符的贫血，符合PRCA诊断标准，可考虑该诊断。

LGLL是引起PRCA最主要的继发因素。WHO分类将其分为T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）、NK细胞慢性淋巴增殖性疾病（CLPD-NK）和侵袭性NK细胞白血病，其中T-LGLL最为常见，占85%以上，且更易合并PRCA。LGLL相关PRCA的患者，可合并淋巴细胞增多、肝脾淋巴结肿大及其他自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮等），侵袭性NK-LGLL患者可出现高热、黄疸、全血细胞减少、凝血功能障碍、肝肾功能衰竭等，甚至出现噬血细胞综合征及多脏器功能衰竭。对于怀疑LGLL相关PRCA的患者可采用标准的多色流式细胞术对患者淋巴细胞免疫表型进行分析，常见的抗体组合包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD16、CD27、CD28、CD45、CD56、CD57、TCRαβ，利用上述抗体组合观察异常淋巴细胞表面抗原表达情况，大于20%为阳性。典型的T-LGLL表型为CD3+TCRαβ+CD4- CD5dim CD8+CD16+CD27-CD28-CD45RO-CD57+。此外，患者流式细胞术可变β链反应谱分析（FC-Vβ）呈阳性，TCR受体重排为阳性，也是诊断T-LGLL的证据之一。CLPD-NK和侵袭性NK细胞白血病的表型为CD2+sCD3-CD4-CD16+ CD56+ CD57-。文献报道在30%~40%的LGLL患者中可存在STAT3突变，且该基因突变与PRCA的发生有关。STAT3突变也是治疗失败的一个早期预测指标，STAT3 Y640突变是MTX治疗反应良好的预测指标。此外，LGLL相关PRCA的有效率、无病生存率、总生存率均低于原发性PRCA。

淋巴增殖性疾病相关PRCA的治疗包括控制原发病、对症支持、免疫抑制治疗，可根据原发病选择CS联合CsA、CTX、MTX、阿伦单抗、ATG、利妥昔单抗等药的方案。

（四）ABO-不相容造血干细胞移植相关PRCA

ABO-不相容造血干细胞移植后PRCA的发生率为7.5%~30%。在本病无复发情况下，骨髓移植后持续输血依赖超过90 d，骨髓穿刺提示红系增生重度减低，粒系、巨核细胞增生正常，除外感染或药物作用，可考虑该诊断。发病机制可能为供者红细胞上表达的不相容ABO抗原与受体内存在的同族凝集素相互作用。其可能与严重的全血细胞减少相关。这种PRCA在同族凝集素>1∶16及含有抗A凝集素的患者中更易出现。另外，文献报道，与使用CsA+霉酚酸酯治疗GVHD的患者相比，使用CsA+CTX治疗的患者更易出现移植相关PRCA。部分ABO-不相容造血干细胞移植后PRCA患者可自行缓解，如移植后抗供者同族血细胞凝集素存在超过2个月（出现在30%~40%的患者中），则须给予免疫抑制治疗包括调节免疫抑制方案（CsA、他克莫司、CS、静注人免疫球蛋白等）、供者淋巴细胞输注、血浆置换和利妥昔单抗治疗。

（五）药物相关PRCA

据报道，已有50余种药物可引起PRCA，包括异烟肼、利福平、苯妥英钠、硫唑嘌呤等。目前尚缺乏相关机制研究。应用药物期间出现贫血并符合PRCA诊断标准的患者，可考虑此诊断。主要治疗包括停用可疑药物并给予免疫抑制治疗。

此类PRCA中，重组人EPO（rhEPO）相关PRCA报道较多，其可能机制为长期应用rhEPO导致患者体内产生抗EPO抗体，它既针对外源性EPO，也针对内源性EPO，最终导致红细胞生成障碍。rhEPO相关PRCA的报道多集中在Eprex及HX575两种rhEPO中，目前认为与其佐剂或使用的注射器有关。其诊断标准为：（1）rhEPO治疗4周以上，在rhEPO剂量不变或增加的情况下，突然出现血红蛋白每周下降5~10 g/L，或每周需要输入1~2个单位的红细胞才能维持血红蛋白水平；（2）网织红细胞绝对值<10×109/L，而白细胞计数及血小板计数正常；（3）骨髓涂片可见红系严重增生不良，有核红细胞比例<5%；（4）抗EPO抗体检测阳性。出现的平均时间为EPO使用16~18个月。主要的治疗包括立即停用rhEPO，给予输血支持治疗及免疫抑制治疗。首选方案为CsA，其次为泼尼松联合口服CTX，持续应用至抗体转阴；因肾性贫血使用rhEPO的患者，若有条件可行肾移植，治疗无效患者死亡率较高。

（六）妊娠相关PRCA

妊娠相关PRCA较少见，妊娠期间出现正细胞正色素性贫血、网织红细胞减低和骨髓中红系前体细胞显著减低或缺如，符合PRCA诊断标准，可考虑该诊断。多数患者可正常分娩，大多数患者贫血可在妊娠结束时缓解。妊娠期间其主要治疗为成分输血及CS，应避免使用CsA。对于合并细小病毒B19感染的患者，予静注人免疫球蛋白治疗。分娩后，如贫血持续存在，进行标准免疫抑制治疗。

五、获得性PRCA的疗效标准

1．基本治愈：

贫血症状消失，血红蛋白水平上升，男性达到120 g/L，女性达110 g/L。白细胞计数及血小板计数正常。骨髓象恢复正常。停药随访1年以上无复发。

2．缓解：

症状消失。血红蛋白水平上升，男性达到120 g/L，女性达到110 g/L。白细胞计数及血小板计数正常。骨髓象恢复正常。停药随访3个月稳定或继续进步。

3．明显进步：

症状好转，脱离输血。血红蛋白水平较治疗前增加30 g/L以上，维持3个月不下降。

4．无效：

存在输血依赖，治疗后血红蛋白水平不增加，或增加不到30 g/L。