靶向/免疫耐药怎么办？

                                       SHP2抑制剂

 

（ SHP2 ）是目前 PTP 家族中唯一被证实的原癌蛋白，是一个理想的癌症干预靶标，主要表现在 3 个方面：首先， SHP2 是多条激活 RAS 信号通路的共有节点，激活 RAS 对癌细胞的生长和存活非常重要，几乎所有的受体酪氨酸激酶（ RTK）通过激活 SHP2 来启动 RAS 信号通路，因此一个合适的 SHP2 抑制剂可以对不同的 RTK 基因突变 “一网打尽”；其次，由于蛋白酪氨酸激酶（ PTK ）与 SHP2 信号通路的重叠， SHP2 抑制剂可以与激酶抑制剂联用对相互连接的信号通路进行双重抑制，这种组合疗法比单一疗法更有效，既不易产生耐药性，又能逆转 PTK 抑制剂的获得性耐药性   ；最后， SHP2 还参与程序细胞死亡检查点 PD-1/PD-L1 的信号通路，调节 T 细胞的活性。鉴于当前抗 PD-1/PD-L1 肿瘤免疫疗法在临床上的成功应用， SHP2 小分子抑制剂作为 PD-1/PD-L1 抗体药的重要补充，作为小分子肿瘤免疫治疗药物备受临床期待。

GH21 胶囊为 SHP2 的小分子变构抑制剂，拟用于治疗晚期实体瘤，可通过直接抑制 KRAS 突变肿瘤的生长，或通过阻断 SHP2 对 RAS 信号通路的代偿性激活而治疗 RTK 耐药的肿瘤。

 

                                           

                                           

                                                    图1 SHP2抑制剂作用机制