甲氨喋呤治疗类风湿关节炎作用

一、作用机制甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂。

四氢叶酸是体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，而甲氨蝶呤作为叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能被还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移受阻，导致DNA的生物合成明显抑制。

大剂量的甲氨蝶呤能选择性抑制增殖中的淋巴细胞分裂增殖，对细胞免疫及体液免疫均有抑制作用；低剂量的甲氨蝶呤即能明显抑制增殖的淋巴样细胞，特别是激活的T淋巴细胞。

二、适应症

（1）甲氨蝶呤为治疗RA的"金标准"药物。

国际共识：甲氨蝶呤应作为RA首选的DMARDs和联合治疗的基本药物。

2015年ACR和2016年EULAR指南中均将MTX定位为RA初始治疗的首选用药。

2018年中国RA诊疗指南亦推荐，RA患者一经确诊即应尽早开始传统合成DMARDs治疗，推荐首选甲氨蝶呤单用以及作为联合治疗的"锚定药物"。

①甲氨蝶呤治疗RA疗效确切，耐受性好，约2/3的RA患者单用甲氨蝶呤或与其他传统合成DMARDs联用可达到RA达标治疗的要求；

② 甲氨蝶呤治疗RA在减轻关节炎症状、减少致残及延缓影像学结构破坏等方面优于其他传统合成DMARDs。

③对既往未应用DMARDs治疗的早期RA患者，甲氨蝶呤的疗效与生物制剂相似。

④对初始治疗的RA，甲氨蝶呤联合DMARDs疗效并不优于甲氨蝶呤单药；

⑤对既往甲氨蝶呤治疗RA反应不佳者，甲氨蝶呤联合DMARDs疗效优于甲氨蝶呤单药。

⑥对甲氨蝶呤治疗反应不佳的RA患者，联合3种传统合成DMARDs（甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶+羟氯喹）能更好地控制疾病活动度，其疗效不劣于甲氨蝶呤联合一种生物制剂或联合小分子靶向治疗药物(meta分析)。

⑦对甲氨蝶呤治疗反应不佳的RA患者，生物制剂与甲氨蝶呤联用能更好地降低疾病活动度，并有助于改善关节功能，其疗效优于单药。

⑧甲氨蝶呤半年可达最大疗效，3个月时可预测其是否有效。

目前各指南均建议至少使用甲氨蝶呤3个月以上无效才考虑联合或更换其他药物。

（2）甲氨蝶呤可用于治疗系统性红斑狼疮、血管炎、皮肌炎/多肌炎、风湿性多肌痛、银屑病关节炎等其他风湿免疫性疾病。

甲氨蝶呤可用于巨细胞动脉炎、新发病的风湿性多肌痛、轻至中度皮肤和关节受累的系统性红斑狼疮患者的长期治疗，同时可作为抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎系统受累的诱导治疗，并可在环磷酰胺诱导治疗后替代硫唑嘌呤用于维持治疗（2012意大利指南）。

2015年欧洲抗风湿病联盟推荐，甲氨蝶呤作为治疗皮肤和外周关节受累的银屑病关节炎的首选DMARDs。

三、剂量及注意事项

（1）剂量：甲氨蝶呤治疗RA的口服剂量通常为7.5~20 mg/周，应根据患者的病情及治疗反应调整剂量，最大剂量可为25~30 mg/周，疗效不佳或口服不耐受者，可改为胃肠外途径给药。

甲氨蝶呤起始12.5~20 mg/周与5~10 mg/周比，更有效，且毒性无明显增加。

甲氨蝶呤起始25 mg/周与15 mg/周比，疗效更好，但胃肠道不良反应也更多。

推荐在甲氨蝶呤应用24 h后补充叶酸5 mg，在甲氨蝶呤剂量更大时，可考虑适当增加叶酸的剂量。

口服及静脉制剂：甲氨蝶呤皮下注射的生物利用度明显高于口服，在剂量小于15 mg每周时，口服和非消化道给药的吸收率基本一致，但高于15 mg每周时，口服吸收率会降至30%。

但因皮下注射不良反应更多而导致的撤药率亦更高。

当剂量大于 15 mg/周时，与口服甲氨蝶呤相比，肠外注射甲氨蝶呤的疗效更好，胃肠道不良反应更少。

对于口服甲氨蝶呤10-12 mg/周疗效不佳的类风湿性关节炎患者来说，从口服甲氨蝶呤转为皮下甲氨蝶呤是一种新的选择。

从口服转为皮下注射甲氨蝶呤时，推荐剂量如下：

口服 6 mg/周改为皮下注射 7.5 mg/周；

口服 8 或 10 毫克/周改为皮下注射 7.5 或 10 mg/周；

口服 12-16 毫克/周改为皮下注射 10 或 12.5 mg/周；

（2）围手术期：行关节手术的RA患者围手术期继续应用甲氨蝶呤并不增加感染及术后并发症的发生率，而停用甲氨蝶呤者疾病复发率更高。围手术期应用甲氨蝶呤对伤口愈合及感染并无不利影响。

2017ACR和美国髋膝关节外科医师协会围手术期抗风湿药物使用指南：因风湿病需要接受髋关节置换和全膝关节置换的围手术期，推荐类风湿关节炎、脊柱关节炎及系统性红斑狼疮患者在围手术期可继续使用当前剂量的甲氨蝶呤。

（3）妊娠哺乳期孕前或孕中持续应用甲氨蝶呤的风湿病患者，自然流产率为24%，先天畸形率为6%，而健康女性流产率和先天畸形率分别为12%~16%和3%~5%。

妊娠期应避免任何剂量的甲氨蝶呤，并在受孕前3个月停用；受孕前3个月内接受低剂量甲氨蝶呤治疗的女性应在妊娠期及整个孕期补充叶酸（5 mg/d），不推荐哺乳期应用甲氨蝶呤。

甲氨蝶呤对男性生殖方面的影响尚缺乏证据，基于精子更新的周期，建议妊娠前3个月男方停用甲氨蝶呤。

（4）感染、肿瘤相关甲氨蝶呤有助于降低RA患者心血管疾病的病死率，延长RA患者的存活时间。

甲氨蝶呤因副作用导致的撤药率显著低于柳氮磺吡啶、金制剂、青霉胺，但略高于羟氯喹。小剂量甲氨蝶呤的不良反应较少，长期耐受性较好。

目前无足够证据表明甲氨蝶呤有增加感染、淋巴瘤和恶性肿瘤的风险。

不良反应及对策：

1、消化系统反应齿龈炎、喉炎、口腔炎、厌食、下泻、吐血、黑便、胃肠溃疡及出血、肠炎等。与剂量和使用频率相关，在减量或中止治疗后往往可逆。

（1）口腔溃疡可补充叶酸约1mg/d。2.血液系统反应（如白细胞减少、血小板减少）在甲氨蝶呤用药的早、晚期均可出现骨髓抑制，约12%的患者在应用甲氨蝶呤后可出现轻度白细胞或血小板下降，暂停药物后可缓解。

（2）轻度白细胞减少症（3000/μl ≤ WBC < 4000/μl）、血小板减少症（50000/μl ≤血小板 < 100000 /μl）或有药物诱发骨髓抑制病史的患者应减少甲氨蝶呤治疗剂量；

（3）禁用MTX：严重的血液和淋巴疾病，即骨髓增生异常、再生障碍性贫血、纯红细胞再生障碍、过去5年内的淋巴细胞增殖性疾病（LPD），以及严重的白细胞或血小板减少症[白细胞（WBC）计数<3000/μl；血小板计数<50000/μl]；低白蛋白血症（<3 g/dl）患者也应考虑减少甲氨蝶呤的剂量，因为这些患者容易出现剂量依赖性不良反应，如由于甲氨蝶呤清除延迟而导致的全血细胞减少；

3、肝肾功能损害。

肝酶升高常呈一过性，甲氨蝶呤相关的纤维化/肝硬化罕见。

若丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平持续高于正常上限3倍以上，则需停用甲氨蝶呤。

肥胖、糖尿病、病毒性肝炎或酒精性肝炎患者使用甲氨蝶呤有加重肝脏疾病的危险。

肌酐清除率低于79 ml/min时，甲氨蝶呤骨髓抑制及肝毒性的发生率增加，需慎用。

需要透析的终末期肾脏疾病和肾小球滤过率 (eGFR) <30 ml/min/1.73 m2 的严重肾功能受损。

严禁应用MTX；严重肝肾功能受损、酗酒或药物滥用、已有骨髓抑制、乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染活动期、肝硬化的患者，应避免使用甲氨蝶呤。

4、呼吸系统：间质性肺炎（胸CT如提示ILD病变需慎用）、慢性间质性阻塞性肺病，呼吸困难、胸痛、低血氧症等。

5、部分患者可能出现脱发、皮疹（红斑疹、搔痒、荨麻疹、光敏、皮肤脱色、脱发、鱼鳞癣、末梢血管扩张、痤疮、疖疮、脱发等）过敏反应，长期应用还可能增加感染风险。

6、鞘內注射后可能出现视力模糊、眩晕、头痛、意识障碍，甚至嗜睡或抽搐等。

7、甲氨蝶呤可以在第三间隙（如胸腔积液或腹水）中聚集，胸腹水患者要注意剂量。

8、流感样症状：表现为恶心、低热、肌肉酸痛、寒颤等症状。