免疫抑制剂小贴士

免疫抑制剂能抑制人体免疫系统的很多信号通路和作用途径，抑制免疫细胞（T和B细胞等）的增殖和功能，减弱体内免疫反应活性，减轻异常免疫反应对肾脏的损伤。共同不良反应是使人体抵抗身边病毒、细菌、真菌等能力下降，因此最常见的副作用就是容易感染；另外恶性肿瘤的风险增加。毒副作用的大小与疗程、剂量、用药种类、及给药途径等密切相关。

一、中药：

1. 雷公藤：也叫水莽草、大茶叶、断肠草、山砒霜。急性中毒常在2小时后出现，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、血压下降、呼吸困难，严重者可因心跳和呼吸抑制在24小时内死亡。解救一般4小时内用催吐、洗胃、灌肠、导泻等方法，或口服蛋清、面糊保护胃粘膜，注射葡萄糖，给强心兴奋剂，吸氧等对症治疗。可发生口腔粘膜糜烂、溃疡、皮肤色素加深及脱发等；肝、肾功能损害；白细胞减少；心律失常，或心电图变化；女性月经紊乱等，男性生育能力降低。

2.昆仙胶囊：新一代雷公藤类复方制剂，由昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟丝子组方；经增效减毒处理，源于雷公藤，优于雷公藤，与其他雷公藤类制剂相比，对肝肾功能、生殖系统伤害更小，具有类激素作用，但无激素副作用。昆明山海棠也叫雷公藤、断肠草、火把花。副作用有恶心，胃部不适、纳差、胀满、便秘、皮疹、色素沉着、口干；偶见肝功轻度异常、白细胞减少；可引起女性月经紊乱，男子少精。应减量或停药。

二、西药：

1.激素：生理剂量替代治疗时无明显不良反应。不良反应多发生在药理剂量时。

⑴．静脉大量、快速给药时可发生全身过敏反应，包括面部、鼻粘膜、眼睑肿胀，荨麻疹，气短，胸闷，喘鸣。

⑵．长时间服药可引起：满月脸、痤疮、水牛背、水钠潴留导致浮肿、多毛症、紫纹、易出血倾向、伤口愈合不良、月经紊乱、股骨头缺血性坏死、骨质疏松或骨折、肌无力、肌萎缩、低血钾综合征、恶心、呕吐、胰腺炎、消化性溃疡或肠穿孔，儿童生长受到抑制、眼压升高、青光眼、白内障、良性颅内压升高综合征、内分泌失调、糖耐量减退和糖尿病加重、血压增高和高血压加重。精神症状有兴奋、激动、不安、谵妄、定向力障碍，也可表现为抑制；更容易发生在慢性消耗性疾病和以往有精神不正常者；每日强的松 40mg或以上，用药数日至2周即可出现。

⑷．感染很常见：真菌、结核菌、葡萄球菌、变形杆菌、绿脓杆菌和各种疱疹病毒感染为主。多发生在中、长程治疗过程中，也可以在短期大剂量用药后出现。

⑸．下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制：是激素治疗的重要并发症。每日强的松 20mg以上，用药3周以上，或出现柯兴综合征时，应考虑肾上腺功能已受到抑制。

⑹．激素停药后综合征：下丘脑-垂体-肾上腺功能减退，表现为头晕、头疼、昏厥倾向、乏力、疲倦、食欲减退、恶心、呕吐、血压偏低，腹痛或背痛、低热、肌肉或关节疼痛。停药后疾病复发（为了避免复发，可以缓慢减量激素）。长程治疗后的恢复一般需要9～12个月。

2.环磷酰胺：是广谱抗肿瘤药，也是一类致癌物。不良反应包括1.骨髓抑制，白细胞减少（最低值1～2周，一般维持7～10天，3～5周恢复，别嘌醇可增加CTX的骨髓毒性），2.肝功能受损，3.影响生育(妊娠及哺乳期妇女禁用)，4.恶心、呕吐、口腔炎，5.脱发，6.尿频、尿急、血尿甚至排尿困难。对膀胱、尿道刺激较大，可有血性膀胱炎，要多饮水，必要时可用美司钠拮抗。肝功能受损时慎用。可杀伤精子，为可逆性。超高剂量时（＞120mg/kg）可引起心肌损伤及肾毒性。

3.羟氯喹：原为抗疟药，有抗炎、调节免疫、抗感染、抗凝等作用。服药应同时进食或饮用牛奶。对中枢神经系统影响：易怒、神经质、情绪改变、噩梦、精神病、头痛、头昏、眩晕、耳鸣、眼球震颤、感音性耳聋、惊厥、共济失调。神经肌肉影响：进行性无力和近端肌群萎缩，可合并轻度感觉异常、腱反射减弱和神经传导异常。眼部影响：1.可出现视物模糊，此反应剂量依赖性，为可逆性。2.角膜：一过性角膜水肿和浑浊、角膜敏感性下降。角膜改变（视觉模糊，光晕、光过敏）较常见，为可逆性。3.视网膜：黄斑、水肿、萎缩，异常色素沉积（从轻度点状沉积至弥漫性）。4.视野缺损：旁中心盲点、中心盲点以及视觉灵敏度下降。最常见症状有：阅读和视物障碍（遗漏文字、字母或部分物体）、畏光，远视觉模糊，中心或周围视野缺失，眼前闪光和条纹。视网膜病变是剂量依赖性的，常出现在数月后（罕见）至数年。视网膜病变在停药后也可能继续进展。在一些患者中，早期视网膜病变停药后可减轻或消退。皮肤反应：头发变白、脱发、瘙痒症、皮肤粘膜色素变化、光过敏和皮损（荨麻疹、多形红斑、苔藓样变、斑丘疹、紫癜、离心形环形红斑、急性泛发性发疹性脓胞病和剥脱性皮炎）。血液系统影响：再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、白细胞减少、贫血、血小板减少（在G-6-PD缺陷的患者出现溶血）。肠胃道影响：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹部痉挛。肝功能异常，国外有爆发性肝衰竭的报道。过敏反应：荨麻疹、血管性水肿和支气管痉挛。心血管系统影响：心肌病罕见报道，仅发生于大剂量应用者。可出现心脏传导异常（束支传导阻滞/房室传导阻滞）及双侧心室肥大，停药可能恢复。其他影响：体重下降，倦怠，卟啉病和非光敏感的银屑病恶化。

4.来氟米特：抑制嘧啶合成，抑制淋巴细胞和B细胞的增殖。不良反应有：皮疹瘙痒、剂量依赖性皮炎、可逆性脱发、转氨酶升高、胃肠道不良反应（恶心、厌食、腹痛、腹泻、呕吐、胃炎及胃肠炎）、白细胞下降、间质性肺炎、肺纤维化和肝衰竭，严重者可致死。

5.吗替麦考酚酸酯：抑制嘌呤合成，抑制淋巴细胞增殖。一般不与激素联用。不良反应有：1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻、便秘及消化不良，少见一过性转氨酶升高，偶可发生严重不良反应如胆囊炎、出血性胃炎、肠穿孔、胰腺炎及肠梗阻。2.骨髓抑制：发生率7%～35%，常见贫血、白细胞减少，少见血小板减少。3.机会性感染增多。4.非黑素瘤性皮肤肿瘤，且容易发生淋巴瘤和淋巴增殖性疾病。

6.咪唑立宾：抑制嘌呤合成。不良反应有腹痛腹泻、食欲不振、白细胞减少、红细胞或血小板减少、皮疹、发热等；感染；肝、肾功能异常，个别严重者可出现急性肾衰竭。白细胞总数小于3×10*9/L及孕妇禁用。有出血倾向的慎用。主要从肾脏排泄，肾功能下降者尤其是高龄患者，应减量。

7.环孢霉素：抑制白介素2的产生和释放，从而抑制静息T淋巴细胞活化。血药浓度达到一定数值才具有治疗效果，中毒浓度为600μg/L以上。主要的不良反应有：1.肾毒性（发生率10％或更高，慢性肾毒性多于治疗1年后发生）：内皮细胞功能严重受损，导致血管收缩，肾组织缺血，肾小球毛细血管血栓形成，病理表现为肾小球缺血性塌陷或瘢痕形成、肾小管空泡化、完全性和局灶节段性肾小球硬化，以及局灶性肾小管萎缩和间质纤维化，远期可发生肾组织纤维化硬化。可引起入球和出球小动脉收缩，降低肾脏血流量和肾小球滤过率。【肌酐超过基线值20-30%，应反复测定以排除其他可能原因引起的肌酐增高；若超过30%，即使仍在正常范围，也应减量；若超过50%，应将剂量减少50%。若减量后1个月内未见改善，则应停用】。钙拮抗剂可减少环孢素的急性肾损伤，但其长期肾毒性仍不容忽视。 2.肝毒性：低蛋白血症、高胆红素血症、转氨酶升高。 3.神经系统：运动性脊髓综合征，小脑样综合征及精神紊乱、惊厥、震颤、感觉异常。 4.消化道：牙龈增生伴出血、疼痛（一般停药6个月后消失），厌食、恶心、呕吐，胰腺炎。 5.高血压、多毛症、高尿酸血症、白细胞减少、雷诺综合征、血糖升高、诱发血栓形成。6.长期应用增加肿瘤风险。7.可安全地应用于妊娠期，基本对胎儿生长及发育无明显影响。

8.他克莫司：抑制白介素2的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用。空腹或餐前1小时或餐后2-3小时服用，有利于吸收。综合对比研究证实，在一定时段跨度下他克莫司较环孢素在治疗效果、副作用方面都更具有优势。他克莫司和环孢素都能抑制T细胞免疫应答第一时象，他克莫司是环孢素的10-100倍效果。他克莫司能抑制白介素5和7等诱导的T细胞增殖、具有类激素样效应，但环孢素没有。环孢素刺激TGF-β导致肾组织纤维化、血小板聚集诱发微血栓，他克莫司无此作用。短时间跨度下环孢素可能副反应更多，但更长时间看他克莫司跟环孢素没有明显区别。可在妊娠期谨慎使用，他克莫司的安全性已经在许多器官移植后怀孕的患者中得到证实。目前研究均表明不增加重大先天性畸形风险。对严重肝损伤患者需降低剂量以维持全血谷浓度在治疗范围内。有潜在肾毒性，推荐对肾功能进行严密监测；但肾衰时不需要调整剂量。感染风险增加，已有感染可能加重。常见副反应：糖尿病、高血压、高钾血症。还有：贫血、白细胞减少、白细胞增多、血小板减少、失眠、震颤、头痛、腹泻、恶心等。

9.雷帕霉素：新型大环内酯抗排斥药物，免疫抑制活性比环孢素强数十倍，治疗效果显著，毒副作用极小。90%从粪便排出，尿中只有2%，因此与环孢素和他克莫司相比，肾毒性很低，且无神经毒性，不引起齿龈增生。食物可影响药物效果，因此应固定是否与食物同服。肝功能损伤时药物维持量应减少约1/3。肾功能不全时剂量不需调整。大多数患者不需要监测药物谷浓度，只有特殊患者需监测：儿童、肝功能受、同时服用可影响药物代谢的食物或其他药物，和/或环孢素剂量显著减少或停用的。毒副作用多为可逆性，主要包括：头痛，恶心，头晕，鼻出血，关节疼痛。还有血小板减少，白细胞减少，血色素降低，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，高血糖，肝酶升高，乳酸脱氢酶升高，低钾血症等。妊娠应谨慎应用，哺乳期应用应根据服药对母亲疾病治疗的重要性来决定。老年患者，无需调整剂量。

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