钙调磷酸酶制剂对尿蛋白的控制

尿蛋白是导致尿毒症的重要因素，以往我们说起治疗大量蛋白尿的药物，都绕不开激素。若是单用激素效果不满意？那就「激素+环磷酰胺」。

激素和环磷酰胺，二者是上世纪五六十年代问世的老牌药物，又因为都属于既价格便宜、又疗效较为可靠的药物，所以长期作为肾脏病免疫治疗的「霸主组合」。

同时，它俩也常作为衡量其它药物的标杆。新型免疫抑制剂若想要进入肾病临床，首先要跟这俩标杆 PK 一下（头对头研究），PK 赢了才有资格入场。

今天我们就来介绍一位 PK 胜者——钙调磷酸酶抑制剂。

在肾内科，钙调磷酸酶抑制剂基本就是指这一对兄弟：环孢素和他克莫司。

有效性基本打平标杆或是小胜（见效更快），而一定程度上安全性更高。

环孢素、他克莫司是九十年代问世的新锐免疫抑制剂，治疗蛋白尿具有见效快、显效率高的特点。但它俩几百块钱一盒的价格，比激素和环磷酰胺更贵，故长期处于二线，一般作为激素和环磷酰胺治疗失败后再拿出的底牌。

如今，我国居民手头比以前宽裕了些，就连生物靶向药利妥昔单抗都进入肾病指南了。环孢素和他克莫司再贵，不比利妥昔单抗便宜多了？渐渐地开始跻身于一线。

钙调磷酸酶抑制剂适用于哪些肾病？

根据最新版的 2020KDIGO 肾小球肾炎指南，如下肾病可选择钙调磷酸酶抑制剂作为首选治疗方案：

• 膜性肾病
• 微小病变肾病（？）
• 局灶节段性肾小球硬化

先说微小病变肾病

这里给微小病变打了个问号，因为治疗微小病变的话，激素和钙调磷酸酶抑制剂进行比较：

• 有效性，激素=钙调磷酸酶抑制剂，打平；
• 价格，激素更便宜，激素胜；
• 副作用，二者都增加感染风险，但钙调磷酸酶抑制剂没有外貌改变、股骨头坏死、失明等风险，钙调磷酸酶抑制剂胜。

二者互有胜负，难分高下，对于经济不宽裕的患者，更适合激素。只是对于存在糖尿病、骨质疏松、肥胖等激素禁忌症的患者，适合钙调磷酸酶抑制剂。还有，部分年轻的少男少女们对自己的外貌非常看重，也会更倾向于钙调磷酸酶抑制剂。

再说膜性肾病

有效性，钙调磷酸酶抑制剂=激素+环磷酰胺，一个顶俩。

膜性肾病单用激素是无效的，再加环磷酰胺又多一层风险。膜性肾病多是中老年患者，节俭习惯+没有少男少女那样重视外貌，经常选择应用激素+环磷酰胺。

不过，环磷酰胺的累积量越大，不良反应风险越高，近期有生殖毒性（累积剂量 10g），远期有肿瘤风险（累积剂量 25g），我们不会给患者用太长时间。

尤其是对于有生育需求的患者，以往我们是先用两三个月环磷酰胺作为初始治疗，待到接近生殖毒性累积剂量时，改为钙调磷酸酶抑制剂，但这样多少对性腺也有伤害。如今患者若是有生育需求，我们更建议用钙调磷酸酶抑制剂作为初始治疗。

说句题外话，有时肾科大夫会很困惑：膜性肾病一般需要用药三四个月后，尿蛋白才会下降。那么先用环磷酰胺三个月，刚换为钙调磷酸酶抑制剂不久，患者尿蛋白就下降了。这是环磷酰胺起效了？还是钙调磷酸酶抑制剂起效了？这个问题没有固定答案，大部分是环磷酰胺起效了，我们查抗磷脂酶 A2 受体抗体，不少患者在环磷酰胺治疗初期他的抗体就先行好转了。

再说局灶节段性肾小球硬化

有效性，钙调磷酸酶抑制剂=单用激素，都可以入选初始治疗方案。

常见到的是，对于激素治疗无效的局灶节段性肾小球硬化患者（包括初始治疗有效、再治无效），应用钙调磷酸酶抑制剂后一部分患者会得到缓解。

这是一种治疗难度比较大的肾病，单药可能效果不好。是否要联用激素+钙调磷酸酶抑制剂，需要进一步评估病情，可以用半量激素（每天每公斤体重 0.5mg）、4 片、3 片、2 片、1 片，甚至不用激素。

最后，提醒 2 点：

1. 钙调磷酸酶抑制剂复发率较高，所以指南建议使用达到 12 个月后停药。其实它先减小剂量，再慢慢停药，可以降低复发率，比直接停药更好，不必太拘泥于指南。
2. 对于非免疫因素导致的蛋白尿，肾活检的免疫荧光显示 IgA、IgM、IgG、C3、C4、C1q 都是阴性，以足细胞受损为主，这类患者应优先考虑钙调磷酸酶抑制剂而不是环磷酰胺等其它免疫抑制剂，因为钙调磷酸酶抑制剂有保护足细胞的作用（足细胞相当于一层栅栏，可阻挡尿蛋白漏出）。