更年期激素治疗会导致痴呆？

更年期综合征（climacteric syndrome,CLS）又称绝经期综合征（menopausal syndrome）是妇科常见病，据统计，2010 年中国约有 1.6 亿更年期女性，每年有超过 1.2 亿女性深受 CLS 的困扰。[3]更年期通常表现为各种精神和身体症状，如潮热、睡眠障碍、抑郁或认知功能障碍，约 80%的更年期妇女受到这些症状的影响。在这些女性中，约 70%的人可能有与未来神经功能下降有关的症状。性激素，尤其是雌激素，已被证明具有神经保护作用，因此这些激素的浓度下降可能会导致神经退行性疾病的发生。尽管绝经期症状的严重程度在女性人群中差别很大，但至少对一些患者开具雌激素处方被描述为“适当和必要的”。

老年痴呆是老年期常见的一组慢性进行性精神衰退性疾病，表现为认知功能下降、语言功能减退、情感和行为障碍等，其中阿尔兹海默症最为常见。随着我国老年人口的不断增加，老年痴呆的发病率也随之增高。

尽管更年期激素疗法能明显缓解更年期症状，但关于此类疗法对痴呆症风险的影响在流行病学证据上并不一致。使用各种认知和放射测量的小型研究表明，激素治疗有益。然而，最大的激素治疗随机对照试验，妇女健康倡议记忆研究（WHIMS）报告称，雌激素和孕激素联合治疗的使用者患痴呆症的风险增加。一个较小的试验 ELITE-Cog，报道没有证据表明使用激素治疗对大脑功能有益或有害。两项基于国家注册的芬兰观察性研究也为激素治疗使用者患阿尔兹海默症的风险提供了相互矛盾的结果。第一个显示长期使用雌激素的风险降低，并且与长期使用雌激素-孕激素无关，而第二个显示使用或不使用孕激素的雌激素治疗风险均增加。然而，现有的研究都有一系列的弱点，包括规模、数据可用的时间、所涵盖的治疗范围的局限性或方法等问题。

近日，英国一项大型病例对照研究报告[1]称，只要不是长期暴露在激素替代疗法中，患痴呆症的风险总体上不会增加。

研究简介：

诺丁汉大学的高级研究员 Yana Vinogradova 博士和他的同事在对两个英国初级保健数据库（QResearch 和 CPRD GOLD）中的 70 多万名妇女进行嵌套病例对照研究后，于 9 月 29 日在英国医学杂志网发表了研究结果，以澄清过去 20 年有关更年期激素替代疗法相关的痴呆风险的不同发现。

 

研究分析了 1998 至 2020 年期间被诊断患有痴呆症的 118501 名 55 岁及以上女性和 497416 名年龄和一般情况相匹配但没有痴呆症记录的对照组女性的绝经期激素治疗（MHT）处方。如果女性在进入研究之前有痴呆症或痴呆症相关处方的记录，则将其排除在外。

病例的平均年龄为 83.5 岁，平均治疗时间为 16 年，首次获得处方时平均年龄为 67.7 岁，这比大多数女性开始 MHT 时要晚的多。相关因素如家族史、吸烟、饮酒、既往疾病和其他处方药都被考虑在内。

总体而言，16291（14%）名痴呆症病例和 68726（14%）名对照者在诊断前长达 3 年的时间暴露于 MHT。

在调整了潜在的混杂因素后，研究人员发现无论激素类型、应用、剂量或治疗持续时间如何，激素治疗与痴呆风险之间均没有整体关联。

然而，对确诊为阿尔兹海默症的痴呆病例的分析显示，雌激素和黄体酮治疗的风险略有增加。在使用联合疗法 5-9 年的患者（OR 1.11,95%CI 1.04-1.20）和 10 年或 10 年以上的患者（OR 1.11,95%CI 1.04-1.20）中，发展为阿尔兹海默症的风险增加。这种风险随着暴露的逐年增加而逐渐增加，5-9 年使用的风险平均增加 11%，10 年或以上使用的风险平均增加 19%，分别相当于每 10000 名妇女年增加 5 例和 7 例。

 

结论：

1、Vinogradova 博士：更年期激素疗法或 MHT 对于需要它的女性通常是安全的，随着更年期激素治疗的持续时间的延长，阿尔兹海默病的发展和增加的风险相关性很小。这些风险关联只有在长期使用 MHT 的情况下，才符合与乳腺癌风险相关的发现。

2、这些发现也与之前的生物学推测一致，即雌激素与孕激素结合可能对衰老的大脑产生有害影响，但我们也不能完全排除我们研究中的其它可能因素。例如，一些实际上是患有类似于更年期症状的早期阿尔兹海默症的女性可能比其它女性继续接受更年期治疗的时间长。

相关讨论：

1、Jill M.Rabin 博士：首先，长期服用复合激素疗法的女性还存在其他健康问题，比如患乳腺癌的风险增加。第二，建议保留子宫的女性使用黄体酮，以抵消雌激素对子宫内膜可能导致的过度生长的潜在影响。然而，孕酮有全身效应，因为它抵消雌激素，潜在的降低其对神经系统的益处。她补充说，这项分析与其他生物学研究是同步的。证明了雌激素对大脑可能具有神经保护作用，尤其是在年轻女性中。新绝经期女性的血管系统内皮和内膜增厚更少，血流和氧合更好，总体上血管损伤更少。雌激素对这些相对年轻的、刚刚绝经的女性可能有助于稳定血管和神经系统。另一方面，80 岁以上的人接受雌激素治疗可能会对随着年龄和时间而受损的神经血管有一定的好处。较大年龄的妇女雌激素受体较少，一般来说，还有其他合并症。

2、Pauline M.Maki 博士和 JoAnn E.Manson:目前的研究在 MHT 启动时的队列年龄较大，无法解决“时间假设”的重要问题，即较早开始激素治疗可能比较晚使用，对阿尔兹海默症提供更大的保护作用。

3、尽管目前的观察结果并没有改变 MHT 不应用于预防痴呆的建议，但它们有助于将痴呆症的发现与患者的情况联系起来。

4、研究者表示该试验和其他研究相比有一定的优势和劣势。即具有代表一般人群的非常大的样本和研究设计。但同时可能缺乏一些老年女性在索引日期之前的可用数据。

参考文献：

[1]      Diana Swift,No Increase in Dementia With Menopausal HRT,Medscape Medical News,October 01,2021.

[2]Yana Vinogradova,Tom Dening,Julia Hippisley-Cox,Use of menopausal hormone therapy and risk of dementia: nested case-control studies using QResearch and databases.BMJ 2021;374

[3]马堃，陈燕霞，中西医治疗围绝经期综合征策略的探讨[J]中国中药杂志，2015,40（20）： 3899-3906

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作者介绍：王伟 内蒙古兴安盟乌兰浩特市人民医院硕士，为患者提供专业的用药指导，同时为临床医护人员提供最佳用药参考。