被忽视的不良反应:神经阻滞剂恶性综合征

神经阻滞剂恶性综合征 (Neuroleptic malignant syndrome,NMS ) 于 20 世纪 60 年代首次报道,是一种罕见的、具有潜在致死性的药物不良反应 (adverse drug reaction,ADR )。

临床表现与诊断要点

NMS 的特征性症状包括体温过高、「铅管样」肌僵直、精神状态改变 (AMS ) 和自主神经紊乱。肌酸激酶 (CK ) 升高,通常高于 1000 µg/L 是 NMS 重要的实验室结果。

然而,NMS 常需与恶性高热、5-羟色胺综合征和恶性紧张症等诸多疾病鉴别诊断(下表)。

轻症 NMS 呈自限性病程,但重度 NMS 会引起死亡。NMS 的并发症包括横纹肌溶解、急性肾损伤 (AKI )、呼吸衰竭肺炎败血症等。

可能的发生机制

过度阻断多巴胺的摄取,尤其是在黑质纹状体、下丘脑和中脑边缘/皮质通路中拮抗 D2 受体分别解释了 NMS 患者中常见的强直、体温过高和精神异常症状。停用具有强效 D2 拮抗效应的药物后症状消退。

此外,突然停用多巴胺激动剂可诱导 NMS 症状。D2 受体的基因多态性也可能是 NMS 的风险因素。携带 taqI a,A1 等位基因的患者发生 NMS 的可能性可能是非携带者的 10 倍。

对 D2 受体亲和力较低的非典型抗精神病药物也可引起 NMS,这表明多巴胺阻断不是 NMS 的唯一促发因素。患者尿和血浆中儿茶酚胺增多支持交感神经肾上腺功能亢进假说。该系统的异常可以解释缺乏紧张性抑制以及自主神经不稳定。交感神经传出失调几乎可以解释 NMS 的全部常见症状。

NMS 的危险因素

尽管难以预测 NMS 的发生,但了解风险因素有助于指导治疗和预防复发。

快速增加抗精神病药物的剂量及使用长效制剂可能增加 NMS 的风险。静脉给药也被认为是 NMS 发生的促进因素。

停用拟多巴胺类药也可引起 NMS,如停用帕金森病药物或剂量不足可能导致 NMS。

突然停用抗精神病药物可引起戒断性 NMS,与中枢多巴胺信号通路紊乱有关。

可能使患者易于发生 NMS 的环境风险因素包括室温升高、使用约束和脱水。

手术创伤引起的应激,以及术前中断抗精神病药物也可能增加个体发生 NMS 的风险。

此外,NMS 既往史是复发性 NMS 的特异性风险因素。

NMS 的初始治疗

一旦怀疑 NMS,应立即停用抗精神病药物(或其他可能的致病药物)。与 NMS 相关的致残和死亡风险超过了停用抗精神病药物引起的精神症状带来的危害。若为停用拟多巴胺类药导致的 NMS,应尽快恢复给药。

支持治疗

应尽可能纠正可能导致 NMS 进展的任何可干预因素,如解除约束和降低升高的室温。。NMS 时体温升高可能是抗精神病药的抗胆碱能和多巴胺能效应,应使用降温毯,解热镇痛药往往无效。

NMS 患者通常会发生脱水,并且容易发生电解质失衡,适当补液,保持 pH 微碱性可预防横纹肌溶解和 AKI。

对于不稳定的高血压,钙通道阻滞剂有助于逆转肌肉骨骼的毒性作用。在严重病例中,肌僵硬累及气道者需要插管。

有时仅采用支持治疗可成功逆转 NMS。然而,在重度肌强直或持续性高热情况下,需要药物治疗以缓解症状。

药物干预

根据作用机制,丹曲林钠、溴隐亭和苯二氮卓类药物治疗 NMS 的疗效较确切。NMS 的严重程度可指导开展药物治疗(下表)。

丹曲林

丹曲林钠是一种直接骨骼肌松弛剂,通过阻断肌浆网的钙外流,破坏兴奋-收缩偶联,是治疗恶性高热的首选药物。丹曲林目前常规用于 NMS 治疗。如果患者表现出轻中度的强直和发热等 NMS 早期症状,单用丹曲林有效。对于重症病例,长期以来支持丹曲林与其他药物(如溴隐亭)联合使用。

溴隐亭

溴隐亭是一种麦角衍生物,具有强效激动突触后 D2 受体的活性,主要用于治疗帕金森病。在 NMS 中,溴隐亭可能抵消抗精神病药物引起的多巴胺阻断作用。   

由于溴隐亭能引起低血压,初始给药(5-20 mg/d)应从剂量范围的下限开始,并根据耐受性缓慢上调。快速停用溴隐亭后 NMS 症状复发,应逐渐减量。

苯二氮卓类

在苯二氮卓类药物中,文献支持劳拉西泮、地西泮和氯硝西泮治疗 NMS,其机制是逆转导致 NMS 症状的 GABA 能系统功能低下。苯二氮卓类药物可根据临床情况选择个体化给药途径和剂量。苯二氮卓类药物可能会延迟觉醒,通常需要逐渐减量。

金刚烷胺

金刚烷胺用于中重度 NMS 的辅助治疗。其作用机制虽然尚不清楚,可能使多巴胺释放增加和再摄取减少。金刚烷胺还具有抗胆碱能样活性,可将 D2 受体转变为高亲和力状态;其抗胆碱能不良反应包括口干、尿潴留便秘等。作为弱 NMDA(N-甲基-d-天冬氨酸)受体拮抗剂,金刚烷胺可改善与左旋多巴相关的运动障碍。尽管在活性上与溴隐亭相似,金刚烷胺引起低血压发作的风险较低。

再激发试验

发生 NMS 风险最高的人群是需要接受长期抗精神病治疗的患者。NMS 解除后,应对患者进行再激发试验或评价替代药物的疗效。如果有必要继续抗精神病药物治疗,建议选择一种 D2 亲和力较低的药物(如喹硫平)并以较低初始剂量开始治疗。

在某些患者中,如果停用神经阻滞剂后出现不可耐受的效应,最早可在 NMS 解除后 5 天进行再激发试验。较长的再激发间隔事件可能降低 NMS 的复发风险,但在任何时间恢复给药时均需要仔细监测和缓慢增加剂量。

参考来源查看来源
[1] 中国疾病预防控制中心
[2] 中华医学知识库
[3] 世界卫生组织
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