肺癌靶向治疗出现耐药的表现与处理

易瑞沙对肺腺癌患者的治疗效果

易瑞沙，又称吉非替尼，是肺癌化疗中最为常用的药物，是 2002 年被批准上市的第一代 EGFR-TKI 靶向药，对非小细胞肺癌疗效显著，适合用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或者转移性非小细胞癌患者。

在易瑞沙刚上市时，中国的吴一龙教授牵头开展了“泛亚洲易瑞沙（吉非替尼）研究计划”，这个实验的样本为一千多位 EGFR 基因突变的患者，易瑞沙对他们的有效率达到了 70%，平均无进展生存期达到 9.5 个月，总生存期达到 22 个月，而在中国的非小细胞患者中，有 40%以上存在 EGFR 突变。

易瑞沙的一大优势就是副作用小，大部分副作用轻度几乎不用特别处理，比如皮疹、皮肤瘙痒、腹泻等。

但是易瑞沙的缺点就是耐药性较低，很多患者在服用差不多一年的时候就出现了耐药的情况，少数患者在服用 3 到 5 年的时候会出现耐药。

吃靶向药一定会耐药吗？

所谓的靶向药，就是在细胞的分子水平上，针对一个明确的致癌位点来设计对应的药物，这个位点可以是癌细胞内部的一个蛋白分子或基因片段，靶向药在进入人体之后，就会自主识别致癌位点，与其相结合后发生作用，使癌细胞发生特异性死亡，又不会伤害周围正常的组织细胞。使用靶向药治疗的目的，就是提高药效，同时减少对正常组织细胞的伤害。

几乎所有的靶向药物在最后都会出现耐药的现象，但不同人发生耐药的时间也是不同的，这和肿瘤的致癌突变数量有关，致癌突变强的，一两个突变就能使癌症发生，靶向药的疗效就会比较好，能持续的疗效时间也会比较长。但如果是很多个致癌突变共同致使的癌症，在使用了针对一个或几个突变的靶向药，一段时间这几个突变的癌细胞死亡后，其他致癌突变细胞会补充上来，靶向药的疗效就很难维持。

在患者服用了靶向药之后，如果患者出现肿瘤标志物升高，病灶增大，局部或全身出现转移三种情况，很可能是耐药了。

靶向药耐药后，如何另寻出路？

靶向药的疗效不错，但耐药是不可避免的，耐药后怎么办，一般处理方法有三个：

如果肿瘤只是变大了一点点，可以继续吃现有的靶向药，再根据病情发展调整药物。
如果本身用靶向药的浓度很低，则可以通过加大药量来应付耐药。研究发现，体重指数高的病人，靶向治疗的疗效比体重指数偏低的要差一些。
更换药物。一般患者出现耐药后，医生会建议病人做一次基因检测，可以发现耐药的原因，再对症处理。

以 ALK 融合基因肺癌为例，ALK 融合基因的肺癌细胞依赖 ALK 蛋白生长，因此有药厂开发了针对 ALK 的靶向药物，通过阻断 ALK 的生长信号，从而“饿死”癌细胞。如第一代 ALK 靶向药克唑替尼，效果不错，但患者往往会在 1 到 2 年间就出现耐药，而其中耐药的机制可分为两大类，ALK 相关和 ALK 无关，分别占 35%和 65%。

ALK 相关耐药，就是 ALK 出现了新的突变，绕过了克唑替尼的抑制，或者扩增了生长信号的道路，使生长信号恢复，靶向药失效。但除了克唑替尼，还有多个 2 代和 3 代的 ALK 靶向药，新一代的药物对很多耐药突变有效，在对克唑替尼耐药后，还有多种 ALK 靶向药可以选择。

和 ALK 无关的耐药，最主要的原因是癌细胞抛弃了 ALK，使用了新的信号道路，绕道而行，而能代替 ALK 的信号道路有多条，这时可以通过检测，查出癌细胞用了哪条替代信号道路，对症下药，使用“ALK+X”的药物组合。

知己知彼才能百战不殆，在服用靶向药后出现耐药不必太过惊慌，比如开头提到的肺癌，就算易瑞沙耐药了，也还有多种靶向药可以选。对于癌症，相关的检测是很重要的，只有了解其特性，才能对症下药，最大的避免用错药。

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