肝癌的靶向治疗知多少?

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主治医师李广浩
李广浩,主治医师,青岛市第六人民医院,肝胆外科

一提到肝癌,想必大家都不陌生,可谓臭名昭著,恶名远扬。在我国,引起肝癌的主要原因是乙肝病毒的感染,我国是个乙肝大国,因此也导致我国是个肝癌大国。而肝癌也被称为“癌中之王”,就是因为其恶性程度极高,治疗效果差,手术后复发率高,死亡率高。所以,在大众心里,肝癌就是一个绝症,得了就基本上死路一条了。而由于肝癌早期症状不明显,平时大家缺乏健康体检意识,所以 70%-80%的肝癌一发现就已经是晚期了。对于晚期肝癌,现在比较主流的治疗就是靶向治疗,但是这个听起来非常高大上的治疗方法到底是什么?接下来就给大家来简单讲解一下。

什么是靶向药物?

先看一下靶向药物的定义:靶向药物是指被赋予了靶向能力的药物或其制剂。其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位,并在目标部位蓄积或释放有效成分。靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度,从而在提高药效的同时抑制毒副作用,减少对正常组织、细胞的伤害。总结一下靶向药物有两个特点:作用精准,副作用少。举个例子,就像是公安机关抓捕逃犯。普通的化疗药物就像是派出大量人员进行大范围搜捕,不仅可能成效不明显,而且可能给无辜群众带来巨大生命财产损失;而靶向药物就像是通过分析犯罪分子的性格特征以及社会关系等等,精准的判断其逃跑路线,从而设置岗哨进行抓捕,不仅高效,而且不会带来太多的无辜伤害。

作用更精准,副损伤更少

那么目前对于肝癌的治疗有哪些靶向药物呢?最为我们熟知的应该是索拉非尼了,商品名叫多吉美。索拉非尼于 2008 年开始用于晚期肝癌的治疗。由于当时晚期肝癌一直没有有效的药物治疗,索拉非尼虽然总体有效率仅仅 12%,中位生存期 10.7 个月,仅仅比安慰剂组延长 3 个月,但是对于不能手术的晚期肝癌患者来讲,毕竟是一个希望,所以很快成为晚期肝癌的一线治疗用药。随着药物的不断研发和临床试验的扩展,瑞戈非尼获得了肝癌二线治疗适应症,用于索拉非尼治疗无效或耐药的晚期肝癌病人,但是效果并不理想,有效率不到 10%。但是对于索拉非尼治疗无效的病人,它是唯一可选择的药物。2018 年仑伐替尼的上市,打破了晚期肝癌被索拉非尼统治的局面。针对中国肝癌病人的研究数据显示出了较索拉非尼更好的病情缓解率和生存时间的延长。仑伐替尼的总体有效率达到 40%,其中位总生存期高达 15 个月,而索拉非尼组只有 10.2 个月,足足提高了 4.8 个月,并迅速跻身晚期肝癌一线治疗药物,大有取代索拉非尼之势。

何时选择靶向药物?

我国的《原发性肝癌诊疗规范 2019 版》提出了中国肝癌的分期方案 CNLC ,包括: CNLC Ia 期、Ib 期、IIa 期、IIb 期、IIIa 期、IIIb 期、IV 期 。CNLC Ia 期:单个肿瘤、直径≤5cm,无血管侵犯 和肝外转移;Ib 期:单个肿瘤、直径>5cm,或 2~3 个肿瘤、最大直径≤3cm,无血管侵犯和肝外转移;IIa 期: 2~3 个肿瘤、最大直径>3cm,无血管侵犯和肝外转移;IIb 期:肿瘤数目≥4 个、肿瘤直径不论,无血管侵犯和肝外转移; IIIa 期:肿瘤情况不论、有血管侵犯而无肝外转移;IIIb 期:肿瘤情况不论、血管侵犯不论、有肝外转移; IV 期:身体状态较差或肝功能较差,肿瘤情况不论、血管侵犯不论、肝外转移不论。 其实晚期肝癌是以前的一些不规范的称呼,泛指不能手术的肝癌病人,现在已经被精确的临床分期所取代。而 CNLC 就是结合我国肝癌特点和实际情况,针对我国肝癌病人所制定的临床分期标准。而指南中明确建议靶向治疗适用于 IIb 期、IIIa 期以及 IIIb 期病人。

  • IIb 期:肿瘤多发且肿瘤数目≥4 个,并且肿瘤没有侵犯肝内及肝外血管,也没有转移到其他器官,不管肿瘤大小,身体状态较好,肝功能基本正常,都可以靶向药物治疗。当然根据具体肿瘤情况,还可以同时联合其他治疗方案,比如肿瘤都集中在肝脏一个叶或者段,可以手术切除,那就手术切除肿瘤以后口服靶向药物;如果肿瘤比较分散,无法完整手术切除,还可以联合介入治疗来控制肿瘤同时口服靶向药物治疗;或者通过射频/微波消融尽可能的杀灭大部分肿瘤组织,同时口服靶向药物治疗。
  • IIIa 期:有血管侵犯而无肝外转移,与肿瘤大小与个数没关系。这种情况主要是指门静脉或者肝静脉出现了癌栓。比如右肝肿瘤侵犯了门静脉右支而导致肿瘤长进了门静脉内,或者侵犯肝右静脉长进下腔静脉内,由于肿瘤组织已经进入血管内,导致手术无法完整切除肿瘤,而介入及射频治疗等也对血管内的肿瘤组织无法进行有效控制。
  • IIIb 期:只要出现了肝外转移,无论肿瘤大小与数量,是否有血管侵犯,都可以考虑选择靶向治疗。比如肝癌比较常见的肺转移。肿瘤一旦转移到其他器官(肺、脑、骨骼等),就说明肿瘤细胞已经进入血液循环,手术、介入以及射频消融等物理治疗手段无法消灭血液里的肿瘤细胞,而只能通过药物作用于全身才会有效果。这种情况下,靶向治疗也成为主要的治疗方式,可以辅以介入、射频等办法来协同控制肝内肿瘤,以缓解症状或控制肿瘤发展。

上述三种情况为肝癌靶向治疗的适应症,但是这个并不是绝对的。每个人病情都不同,应该在专科医师的评估及指导下服用,每个人的身体状态、肝功能、经济条件都不一样,所以应根据不同的实际情况做出个性化的用药方案。下面就简单说一下该如何选择靶向药物。

选择什么样的靶向药物?

目前最新的肝癌诊疗指南中推荐的一线靶向治疗药物为索拉非尼和仑伐替尼,二线治疗药物为瑞戈非尼。所谓一线治疗就是首选治疗,是效果最好、副作用最小的治疗方案;二线治疗就是备选治疗,是指一线治疗无效以后才会选择的治疗方案。虽然一线治疗中有索拉非尼和仑伐替尼两种药物可供选择,但是从目前的临床效果以及研究数据来看,仑伐替尼显然效果更好,有效率更高,中位生存期更长。但是费用显然要比老药索拉非尼昂贵不少,这是它的一个缺点,不过相信随着医保改革的推进,仑伐替尼的价格也会逐渐下降。

当一线治疗药物出现耐药以后,就只能选择二线治疗药物了。指南中只推荐了瑞戈非尼,但是临床中并不是只有这一种药物可选。因为有些相同作用机制的靶向药物比如国产阿帕替尼虽然没有获得肝癌适应症,但是仍然可能对肝癌有一定的作用,如果不能耐受瑞戈非尼活着经济条件不允许,也可以选择价位相对便宜的阿帕替尼,毕竟对于二线治疗,效果相对来说都不理想,其实就是试验性治疗。还有就是一些国内没有上市的药物,比如卡博替尼,是一种广泛的抗肿瘤靶向药物,只是因为没有在国内上市且缺乏肝癌的相关研究数据,所以不做常规推荐。

肝癌的靶向治疗并不是所有肝癌的主要治疗手段,它有自己的适应症,肝癌的治疗目前仍然是以早发现早治疗为主,才能获得最好的治疗效果。只有在恰当的时机选择恰当的治疗方法,才能使患者获得最大的生存收益,所以肝癌患者应该在专科医生指导下选择合适的治疗方案才是最重要的,靶向治疗并不是神药,不可滥用!

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