NCCN不明原发部位肿瘤临床指南(2021v1)重点解读

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不明原发部位肿瘤(cancer of unknown primary site,CUP)又称为隐匿性原发性肿瘤,是目前临床上一大热点也是治疗上的难点,这类肿瘤常在早期播散且侵袭性、转移性强,又因其不可预测性多疗效不佳。CUP在全球发病率约占恶性肿瘤总体发病率的2%-9%,约有33%的患者初诊即为中晚期,治疗手段以临床经验性化疗为主,中位生存期在8-12个月,其中80%的患者总体预后不良,因目前国内尚无相应的指南,故笔者对NCCN不明原发部位肿瘤临床指南(2021v1)(以下简称指南)进行重点解读,以供临床参考。

 

概述

指南主要以上皮性隐匿性原发癌(转移性腺癌、鳞状细胞癌)患者为对象,对相应的疾病评估、相关检查、治疗处理提供了建议。指南中指出CUP男女患病率大致相同,平均诊断年龄为60-75岁,是目前诊断在前十位的肿瘤之一;在2010年发表的一项研究表明,CUP有一定的遗传性,约有2.8%的病例具有家族聚集性;腺癌和未分化肿瘤的预后相对较差,3年生存率为3.5%,鳞状细胞癌相对较好,3年生存率约为41.6%。

 

评估和检查

  • 对于疑似转移性恶性肿瘤的患者初诊即需要全面评估:

  • 病史和体格检查:包括完整病史和体格检查(包括颈部、乳腺、泌尿生殖系统、盆腔和直肠检查)与详细回顾病史(活检结果或恶性肿瘤病史),手术切除的病变,自发性退化病变,以及现有的影像学结果。

  • 辅助检查:实验室检查(如血常规、尿常规、尿沉渣、电解质、肝功能、肾功能、甲状腺功能、凝血、肿瘤指标、大便潜血等);影像学检查:增强CT(颅脑、胸部、腹部、骨盆等)、PET、MRI、超声与血管造影检查等均对本病的评估有一定的意义。

  • 其他检查:内窥镜检查(支气管镜、胃镜、肠镜)也应参与本病的评估。微卫星不稳定性/错配修复(MSI/MMR)检测,在有条件的医疗机构也适用于CUP患者。

表3部分免疫组化标记物(来源于文献)

  • 因本病的特殊性,检查应全面且精细:

  • CT仍是目前临床上初步筛查CUP最有效的方式。

  • PET扫描的特异性和灵敏度相对较高,肿瘤检查率为44%,敏感性和特异性分别为97%和68%,但PET的局限性在于18F-FDG示踪剂在某些肿瘤组织中含量较少,因此对这些肿瘤定位的准确性有限。

  • PET结合CT及MRI效用更高,特别对于需要进行局部和区域性治疗时,可提供更详细的解剖信息,改善空间分辨率,减少伪影。

  • 病理活检是诊断CUP的关键,但应注意取材时应在最接近病变中心的位置。

  • 免疫组化(表1)对肿瘤的分型、分期有重要意义,对于本病的后续治疗有指导意义。

 

治疗

本病的治疗目的主要为缓解症状、延长患者生存期、提高生存质量,临床上以化学疗法为主,其他方法辅助,治疗前评分见(表2)。

 

表2:ECOG评分(来源于文献)

  • 化学疗法(化疗方案汇总见表3)

 

 

表3:化疗方案汇总(来源于文献)

  • 腺癌:

紫杉醇联合卡铂(加或不加依托泊苷)

紫杉醇和卡铂联合治疗非小细胞肺癌、胃癌和食管癌是常用的治疗方法。多项研究发现,紫杉醇和卡铂联合治疗(伴或不伴依托泊苷)对CUP腺癌有效,紫杉醇和卡铂联合治疗的患者耐受性良好,总缓解率约为38.7%。在德国的一项研究中,紫杉醇和卡铂比吉西他滨和长春瑞滨表现出更好的临床活性。紫杉醇和卡铂治疗的中位生存期、1年生存率和有效率分别为11个月、38%和23.8%,而吉西他滨和长春瑞滨治疗的中位生存期、1年生存率和有效率分别为7个月、29%和20%。与紫杉醇和卡铂相比,添加依托泊苷的药物总毒性更高。因此,紫杉醇加卡铂是治疗CUP的首选方案,而紫杉醇、卡铂、依托泊苷可用于治疗ECOG评分PS为0-1的患者。

吉西他滨和顺铂或多西紫杉醇

吉西他滨联合顺铂常用于治疗非小细胞肺癌和膀胱癌。法国一项随机II期研究表明,在接受吉西他滨和顺铂治疗的患者中,有55% (n=21)观察到客观反应,中位生存期为8个月。随访GEFCAPI 02试验随机分配52例患者1:1接受吉西他滨和顺铂或单独接受顺铂。中位OS和1年生存率吉西他滨联合顺铂组分别为11个月和46%,而单药顺铂组分别为8个月和35%。吉西他滨+顺铂组中位PFS为5个月,顺铂组中位PFS为3个月;1年PFS率分别为29%和15%。在35例患者中,120例患者观察到1例完全缓解,13例部分缓解,ORR为40%。疾病进展的中位时间为2个月,中位总生存期为10个月。基于这些数据,指南中推荐吉西他滨和顺铂作为CUP腺癌的首选治疗方案,吉西他滨加多西紫杉醇则是CUP腺癌的另一种治疗选择。 

卡培他滨联合奥沙利铂和氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂(mFolfox6方案)

卡培他滨和奥沙利铂(CapeOx)联合治疗CUP腺癌的一线治疗的客观缓解率为11.7%,中位PFS为2.5个月,OS为7.5个月,药物毒性相对较低。CapeOx二线治疗的客观缓解率为19%,中位PFS为3.7个月,OS为9.7个月。因此,CapeOx在CUP腺癌治疗中是安全且有效的,是CUP腺癌患者的优选治疗方案,如果有临床表现,mFOLFOX6可以并发放疗。

氟尿嘧啶/亚叶酸和伊立替康(FOLFIRI)

氟尿嘧啶(ECF)用于晚期或转移性胃腺癌患者,在转移性胃癌、复发性或晚期胆道癌、局部晚期或转移性胰腺癌患者中,FOLFIRI的二线治疗也被证明是有效的,且患者耐受性良好。由于结直肠癌是CUP最常见的原发部位之一,指南认为FOLFIRI是CUP患者一线或二线治疗的首选治疗方案。

多西紫杉醇和卡铂或顺铂

多西紫杉醇联合顺铂或卡铂对低分化CUP效果良好,指南中对本方案采取推荐态度。

伊立替康和卡铂或吉西他滨

一项III期随机试验发现,伊立替康和吉西他滨是CUP患者一线治疗的有效方案,缓解率和2年生存率各为18%。中位PFS和OS分别为5.3个月和8.5个月。推荐伊立替康和卡铂作为CUP腺癌患者的治疗选择;推荐伊立替康和吉西他滨对铂类药物不耐受患者给予治疗。

卡培他滨和氟尿嘧啶

卡培他滨和氟尿嘧啶通常作为单一药物用于胃肠道肿瘤的治疗。如果有临床指征,化疗选择卡培他滨或氟尿嘧啶的同时给予放疗。

氟尿嘧啶/亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂(FOLFIRINOX)

FOLFIRINOX方案通常用于治疗胰腺癌。临床上FOLFIRINOX方案存在严重的药物副作用,包括发热、中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻、呕吐、疲劳和神经病变。因此,FOLFIRINOX仅考虑为评分为0-1且为胃肠道原位癌的患者应用。

派姆单抗(Pembrolizumab)

派姆单抗(Pembrolizumab)是一种抗pd -1抗体,已获FDA批准用于既往治疗后持续进展的不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者的治疗,且无有效的替代治疗方案。但需要注意的是,CUP中MSI-H或dMMR的患者数量普遍较低,需要注意临床适应症。

鳞状细胞癌:

以铂为基础的药物治疗方案通常用于治疗CUP鳞状细胞癌,目前只有少数小的研究评估了化疗方案对CUP鳞状细胞癌患者的疗效。在一项对紫杉醇和卡铂治疗CUP患者的II期临床研究中,3例患者为鳞状细胞癌,这些患者的客观缓解率为30%,中位缓解持续时间为3个月,故指南推荐紫杉醇和卡铂作为CUP鳞状细胞癌患者的首选治疗方案。其余治疗方案还有FOLFOX;卡培他滨和氟尿嘧啶;紫杉醇、顺铂;多西紫杉醇和卡铂或顺铂;多西紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶等,治疗方案不再展开赘述。 

神经内分泌肿瘤:

神经内分泌CUP并不常见,其临床症状取决于肿瘤的分级和分化水平,相对来说预后较好。疗效评估表明,神经内分泌肿瘤对化疗敏感,其中紫杉醇、卡铂和依托泊苷有效率为62%;顺铂和依托泊苷联合作为二线或三线治疗,对分化差、进展迅速的神经内分泌肿瘤也产生了显著疗效;替莫唑胺作为单一药物或与沙利度胺联合治疗也被发现对晚期或转移性神经内分泌肿瘤有效;卡铂联合依托泊苷与顺铂联合依托泊苷在小细胞肺癌老年患者或未接受治疗的低风险患者中同样有效。

 

图片来源于网络

  • 放射治疗

放疗是多种局限性肿瘤的一种治疗选择,特别是淋巴结清扫后的随访治疗。

  • 如果疾病局限于单个淋巴结并有淋巴结外延伸,或在淋巴结剥离不充分并有多发淋巴结肿大的情况下,辅助放疗疗效较好。

  • 对于骨病变、非生殖细胞组织的腹膜后肿块或锁骨上淋巴结的特异性鳞状细胞癌,单独行放疗也可以考虑。

  • 立体定向射频消融治疗(SABR)可用于局限性转移或肺转移的治疗。

  • 低分割放疗可用于有无法控制的疼痛、即将发生的病理性骨折、或即将发生的脊髓压迫的姑息治疗。

 

 

参考文献:

[1]、NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Cancer of Unknown Primary [CUP]) Version 1.2021—November 24, 2020

 

京东健康互联网医院医学中心

  

作者简介:张欣欣 南京医科大学 肿瘤学硕士研究生 研究生期间主要研究肿瘤内科相关诊疗方案,对肿瘤化学药物治疗及如何消除化疗副作用有深入的研究,在相关领域发表论文3篇。

 

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