肿瘤免疫疗法引起的心脏和肾脏毒性，如何处理？

免疫检查点抑制剂(ICIs)已成为最新的癌症治疗支柱。目前，该疗法已被批准用于16种不同类型癌症的治疗，一部分患者的缓解可持续数年。已批准的ICIs药物包括抗PD-1、PD-L1和CTLA-4药物。免疫疗法的联合可进一步增强免疫应答和临床活性，但也增加了毒性风险。ICIs治疗后产生的毒性被称为免疫相关不良事件(IrAEs)，可能影响任何器官系统，从轻度症状到突发性甚至致命。

 

心血管毒性

影响心血管系统的IrAEs往往是炎症性的。 心肌炎是下文讨论的重点，特点是频繁的、突发性的心律失常、心脏射血分数下降和高死亡率。心包炎和血管炎是不常见的治疗相关并发症。最佳的诊断、筛查和治疗方法目前仍相对不明确。

 

临床表现

心肌炎常发生于ICI初始治疗后的25-34天，这个发病时间通常比大多数其他毒性更早。症状包括呼吸困难(最常见)、疲劳、胸部不适或出现充血性心力衰竭的症状和体征。绝大多数患者(>90%)可出现肌钙蛋白升高。超声心动图可显示不同的表现，心电图可显示各种传导系统异常。

 

该疾病的一个独特特征是经常同时累及骨骼肌(表现为肌炎)和神经肌肉连接(表现为重症肌无力)。由于诊断存在挑战，现有的研究很可能低估了这些事件的并发性，至少有25%的病例会并发这些事件。如果出现一种疾病，临床医生就应该评估两种疾病并发的可能性。

 

许多病例都是突发性的，在射血分数下降之前，会出现快速进展的难治性心律失常(传导延迟进展为室性心律失常)。也有过无症状性肌钙蛋白升高的报道。与使用PD-1单药治疗后发生心肌炎的患者相比，联合治疗可能导致更差的临床结局，通常需氧率更高、心脏磁共振(CMR)显示的心肌变化更多、入院时肌钙蛋白和死亡率更高。

 

如何处理

首先，常规的治疗性毒性分级系统对治疗心肌炎的指导作用较小。对于心肌炎，该系统将患者分为无症状、轻度或中度症状，或危及生命。专家小组建议应该分为两类：无症状性肌钙蛋白升高的心肌炎(即"无症状")；有症状或体征提示病情恶化的心肌炎(如心律失常或射血分数下降，即"有症状")。

 

第二，从其他IrAEs治疗中外推有效的治疗方法。大剂量类固醇，是IrAE管理的基石，似乎有一些疗效。大多数IrAEs通常采用的剂量范围是强的松每天1-2mg/kg，但一项回顾性系列研究显示， 更高剂量(甲泼尼龙1g/d)可改善心血管结局，专家小组推荐这一剂量用于有症状的心肌炎患者。在缺乏更多数据的情况下，无症状心肌炎可以使用常规剂量或更高剂量的类固醇治疗。

 

值得注意的是， 类固醇治疗对ICI疗效的影响尚未完全确定。一些研究表明，发生了副作用的患者与未发生副作用患者的结局相当或更好。因毒性而早期停止治疗的患者(通常需要使用类固醇)与整体患者的结局相当。然而，还有很多问题没有得到解决，例如，出现副作用是否也意味着疗效更好，部分疗效被类固醇所消除了。

 

第三，ICI相关心肌炎和其他严重不良事件往往需要第二种 免疫抑制剂治疗。英夫利昔单抗常用于治疗结肠炎和肺炎，但它禁止在射血分数降低的患者中使用。霉酚酸酯可用于治疗肝炎和许多副反应，但起效较慢可能用起来不太理想。也有用静脉注射免疫球蛋白(IVIg)、抗胸腺细胞球蛋白、他克莫司和阿巴西普，但病例数量很少，成功率不一。在症状性心肌炎中可使用第二种免疫抑制剂，特别是在危及生命的病例中，推荐 IVIg、霉酚酸酯和阿巴西普。

 

第四， 停止ICI治疗是心肌炎治疗的关键。大量研究表明，因毒副作用而提前停止治疗的患者(尤其是免疫疗法联合治疗的患者)，结局可能与完成治疗的患者相当。心肌炎常在一两次用药后发生，早期停药和多重免疫抑制对抗肿瘤结局的影响尚未得到很好的研究。

 

对于有症状的心肌炎患者，建议长期停用ICI。如果患者没有其他的治疗选择，特别是对于免疫治疗有疗效、在停药后出现进展的患者，在重新开始治疗之前，应该仔细讨论风险和益处。根据经验，不良事件的复发风险是非常高。在无症状心肌炎患者中，情况更为复杂，如果缺乏可行的替代方案，且心肌炎完全缓解，可以考虑恢复治疗。然而，即使是这种情况，心肌炎复发风险也很高。

 

最后，对于ICI心肌炎患者来说， 支持治疗是必不可少的。鉴于严重心律失常的发生率较高，持续的遥测心电监护和电生理支持是必不可少的。在充血性心力衰竭为主的情况下，可能需要使用利尿剂和减少后负荷。并发肌炎或肌萎缩时可能会累及呼吸肌，需要机械通气。

 

免疫介导的肾毒性

研究显示，患者接受免疫检查点抑制剂单药治疗时，治疗相关的 急性肾损伤(AKI)发生率为1.4-2.2%，3-4级AKI的发生率为0-0.9%。联合免疫治疗的AKI发生率更高，所有等级AKI的发生率为4.9%，3-4级AKI发生率为1.7%。

 

从已发表的病例报告来看，大多数患者发生了 急性间质性肾炎(AIN)，主要是肾小管间质区的CD3阳性T细胞淋巴细胞浸润。也有研究报道了肾小球病变， 微小病变肾病(MCD)最常见，其次是IgA肾小球肾病、免疫缺陷肾小球肾炎和膜性肾病。

 

接受免疫检查点抑制剂治疗而发生AKI的癌症患者，应高度怀疑是免疫介导所致，除非有明显的其他病因。 AKI平均是在ICI最后一次用药后的14周出现，出现了AKI的患者应开始使用0.5-1mg/kg的口服糖皮质激素治疗。糖皮质激素应根据临床反应进行剂量调整，并应缓慢停药。如果患者没有好转，或采用了口服治疗但肾功能仍在恶化，应将糖皮质激素治疗升级为静脉给予糖皮质激素，剂量为1-2mg/kg。

 

对于难治性的免疫介导肾毒性患者，应考虑使用 免疫抑制剂，如霉酚酸酯或英夫利昔单抗。少数患者在减少糖皮质激素使用剂量后，免疫介导的肾毒性会复发，也应该开始免疫抑制剂治疗以帮助激素停药。

 

参考文献：
Support Care Cancer. 2020;28(12): 6159-73.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。