放疗在胰腺癌治疗中的作用和争议

胰腺癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，患者的预后较差，5年生存率不足10%。由于缺乏高效的治疗选择，胰腺癌的最佳治疗方案仍然存在争议。下文重点总结了 放疗在胰腺癌治疗中作用的进展和争议，主要针对可切除、可能切除和晚期（不可切除）胰腺癌患者。

 

可切除、可能切除和不可切除胰腺癌的定义

根据2020年NCCN指南， 可切除胰腺癌的定义为：肿瘤未侵犯腹腔干、肠系膜上动脉、肝总动脉，未侵犯肠系膜上静脉、门静脉，或侵犯≤180°但不引起静脉轮廓改变。 不可切除胰腺癌的定义为：具有远处转移或非区域淋巴结转移以及局部晚期疾病，肿瘤侵犯腹腔干或肠系膜上动脉>180°，如果切除，肠系膜上静脉或门静脉将无法重建。 可能切除胰腺癌的定义具有争议，总的原则在于，该类患者即不能明确是可切除肿瘤也无法明确为不可切除肿瘤，无法完全切除的风险较高。

 

可切除胰腺癌的辅助放疗

术前评估为可切除的患者，当接受前期手术治疗时， 完全切除的可能性最高，理论上患者的结局很好。然而，事实并非如此，数据显示，即使在切缘阴性的患者中， 中位生存期也仅为17-23个月。大量随机试验证明辅助化疗有效，但辅助放疗的效果仍然正在进行研究。

 

评估辅助放疗对胰腺癌疗效的随机研究结果并不一致，大多数研究采用了过时的放疗技术和设备，导致很难清楚地解释放疗在胰腺癌治疗中的作用。1985年，第一项评估辅助放化疗作用的重要研究（GTISG 91–73）发表，该研究纳入43例患者，随机接受辅助放化疗或不接受辅助治疗。结果显示，接受辅助放化疗的患者，2年（43% vs. 18%)）和5年（14% vs. 5%）生存率得到改善，支持在手术切除后进行常规辅助放化疗。

 

但验证性试验并未显示放化疗有益。EORTC 40891研究发表于1999年，与GTISG 91–73研究的设计类似，结果未显示总生存期和无进展生存期获益，但数据显示对于胰头癌，放化疗组可能改善2年生存率（37% vs. 23%）。ESPAC-1的最初结果于2001年发表在《柳叶刀》上，结果也与GITSG 91-73试验结果不一致，分析显示，辅助化疗可改善5年生存期，而放化疗反而降低了总生存期。

 

许多荟萃分析的结果也存在不一致。Stocken等人进行的一项大型荟萃分析显示，接受化疗的患者获益显著，而接受放化疗的患者则无显著获益，然而， 对于手术后切缘阳性的患者，放化疗有益。Morganti等人进行的一项大型回顾性分析显示，接受辅助放化疗的患者生存率有所改善，但由于纳入的研究具有显著偏倚，应谨慎解读结果。

 

胰腺癌切除术后辅助放疗的作用仍然需要不断研究。研究显示，接受放疗的患者局部控制得到改善，且毒性仅轻度增加，但是局部控制获益的临床意义尚未完全了解。局部控制可以降低腹痛的风险，在姑息治疗中经常采用放疗来缓解局部进展的疼痛症状。随着系统治疗的进展，应该继续评估辅助放疗的作用。

 

可能切除的胰腺癌的新辅助放疗

在可能切除的胰腺癌患者的治疗中，术前放化疗的作用正在进行研究。手术切缘阴性的完全切除术为胰腺癌患者提供唯一真正治愈的机会，当肿瘤的可切除性存在疑问时，旨在提高切缘阴性率的治疗方法会对治疗结局产生积极影响。

 

评估新辅助放化疗的早期研究表明，患者可以安全地完成新辅助化疗，且结局较好。1992年Evans等人进行的一项研究中，28例局部胰腺癌患者接受放化疗。复查扫描时，5例患者出现远处转移，23例患者进行手术，其中17例患者成功切除，另外6例患者出现局部或系统进展。

有数据表明， 新辅助放化疗可改善切缘阴性率、淋巴结阳性率和局部复发率。一项纳入38项研究和3484例患者（其中1378例接受新辅助治疗）的大型系统综述，比较了新辅助治疗与直接接受切除术的患者结局。结果发现，接受新辅助治疗的患者，总生存期为18.8个月，而直接接受切除术的患者，总生存期为14.8个月。新辅助治疗患者的病理结局也得到改善，淋巴结分期也显著降低。

 

在韩国进行的一项试验纳入了可能切除的胰腺癌患者，随机接受新辅助放化疗同步吉西他滨治疗，之后进行手术，或者先进行手术再进行辅助放化疗。结果显示， 新辅助放化疗组的R0切除率显著提高（51.8％ vs. 26％），2年生存率（40.7％ vs. 26.1％）和中位生存期均有改善（21个月 vs. 12个月）。

 

PREOPANC‐1是在荷兰进行的一项大型III期研究，246例可能切除或可切除的胰腺癌患者随机分配至直接手术切除（n=127）或新辅助治疗（吉西他滨+放疗）后再进行手术。结果显示， 两组的总生存率没有差异，但是，新辅助治疗组的一些癌症相关结局有明显改善，即接受新辅助放化疗的患者，切缘阳性、静脉浸润、神经周浸润以及淋巴结转移阳性的风险降低，并且无进展生存率和局部无复发生存率也有优势。

 

局部晚期胰腺癌的根治性放化疗

虽然放疗和化疗取得了较多进展，但局部晚期胰腺癌的预后仍然较差。目前，对于局部晚期胰腺癌患者的最合适治疗方案尚无共识，临床试验正在研究多种系统治疗和局部治疗方案。一些研究支持在局部晚期胰腺癌患者中进行放化疗，但一些研究并未显示放化疗具有益处。

 

在ECOG E4201研究中，74例局部晚期患者随机接受吉西他滨治疗或放化疗联合吉西他滨治疗，结果显示， 放化疗组的总生存期有所提高（11.1 vs. 9.2个月），但4-5级毒性增加。一项研究设计与之类似的试验（LAP 07），研究结果却不太如意，结果显示，在吉西他滨中添加厄洛替尼作为局部晚期胰腺癌患者的诱导疗法是无效的，与化疗单药相比，放化疗联合方案并无益处。

 

由于使用常规分割方案的放化疗性能不佳，目前正在评估更先进放疗技术的作用，例如 立体定向放疗。立体定向放疗具有许多潜在的优势，包括缩短化疗间隔、减少总体治疗时间、增加患者便利性以及剂量递增，可以改善局部控制，但是缺乏随机试验数据的支持。最近一些研究显示立体定向放疗比较有治疗前景。

 

2015年，一项多中心试验评估了立体定向放疗联合吉西他滨的作用。49例患者，接受3个周期的吉西他滨治疗，1周后进行立体定向放疗，然后，患者继续吉西他滨治疗，直至出现毒性或疾病进展。试验结果比较令人鼓舞，急性毒性（2％）和晚期毒性（11％）的发生率均较低，与癌症相关的疼痛显著减轻，并且无局部进展率很高。立体定向放疗可能有许多潜在的益处，但还需要更多的研究来充分了解立体定向放疗在胰腺癌中的作用。

 

参考文献：

J Surg Oncol. 2021; 123(6):1460-1466

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。