心血管高危和极高危患者的联合降脂治疗策略

2019年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）指南强调，对于血脂异常的管理，应该尽可能地降低LDL-C水平以预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。对于ASCVD高危和极高危的患者，指南强调联合治疗以尽早达到LDL-C目标， 相比基线LDL-C降低至少50％。

 

然而，真实世界数据显示， 高危和极高危患者中只有1/3可达成LDL-C目标。近日，欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）发布共识声明，为LDL-C升高和/或甘油三酯升高的高危和极高危患者的联合降脂治疗提供了循证实用推荐。

 

要点总结

1. 单独使用他汀药物LDL-C降低不能达标的患者，联合依折麦布是首选。

2. 如果LDL-C水平持续较高，或可加用PCSK9抑制剂。

3. 2型糖尿病患者，接受他汀治疗后甘油三酯水平仍然高，或可考虑使用非诺贝特来增加大血管和微血管获益。

4. 接受他汀治疗后甘油三酯水平高的患者，权衡获益和风险后，或可以考虑使用大剂量二十碳五烯酸乙酯(ω-3脂肪酸)。

 

2019 ESC/EAS指南推荐的LDL-C目标

指南建议， 极高危患者的LDL-C目标为：（1）＜1.4 mmol/L且比基线降低至少50％；（2）ASCVD患者，若接受最大耐受剂量他汀治疗的2年内发生第二次事件，考虑LDL-C降至＜1.0 mmol/L。

 

极高危患者的定义为：

1. 临床或影像学检查确诊为ASCVD；

2. 10年致死性心血管疾病风险评分≥10%；

3. 家族性高胆固醇血症，伴ASCVD或其他主要危险因素；

4. 严重的慢性肾脏病（eGFR＜30 mL/min/1.73m²）；

5. 糖尿病同时伴有靶器官损害（靶器官损害定义为微量白蛋白尿、视网膜病变或神经病变），≥3个主要危险因素或早发1型糖尿病（病程＞20年）。

 

高危患者的LDL-C目标为：＜1.8 mmol/L（＜70 mg/dL），且比基线降低至少50％。

高危患者包括：

1. 某一危险因素明显升高，尤其是总胆固醇＞8mmol/L，LDL-C＞4.9 mmol/L，或者血压≥180/110 mmHg；

2. 10年致死性心血管疾病风险评分≥5%但＜10％；

3. 家族性高胆固醇血症，不伴其他主要危险因素；

4. 糖尿病患者，但不伴靶器官损伤，病程≥10年或有其他危险因素；

5. 中度慢性肾脏疾病，即eGFR 30–59 mL/min/1.73m²。

 

降低LDL-C的治疗策略

证据表明，LDL与ASCVD存在因果关联。由于没有证据提示LDL-C降低到哪一个阈值可带来心血管益处或LDL-C水平极低会存在安全性问题，因此目前临床中建议应尽可能降低LDL-C的水平，尤其是对于高危和极高危患者。 患者应尽早并且尽快达到LDL-C目标。

 

为了达到最佳临床实践，高危和极高危患者应该接受个性化的LDL-C管理。制定治疗方案时应该考虑以下两个因素：（1）患者起始的LDL-C水平，即离建议的LDL-C目标有多远；（2）各种药物可以将LDL-C水平平均降低多少。临床医生应该意识到LDL-C降低水平也存在个体差异。

 

临床ASCVD患者

对于临床ASCVD患者，最重要的是降低复发事件风险和相关的住院、血运重建和强化临床治疗的负担。指南建议，对于基线LDL-C水平≥2.6mmol/L的ASCVD患者， 前期给予高强度他汀药物联合依折麦布治疗。研究表明，前期采用联合治疗可以改善长期依从性和LDL-C目标达成率，其中他汀联合依折麦布治疗可使LDL-C达标患者的比例增加3倍。对于不能耐受他汀且LDL-C水平升高的患者， 前期采用依折麦布联合贝培多酸治疗可以使LDL-C降低40%。

 

对于他汀联合依折麦布治疗后LDL-C仍未达标及存在其他危险因素的患者， 可考虑联合PCSK9抑制剂。对于极高危患者，若因费用等问题不能使用PCSK9抑制剂，可用贝培多酸或胆汁酸螯合剂来替代，后者还可以改善2型糖尿病的血糖控制。

 

家族性高胆固醇血症不伴ASCVD的患者

家族性高胆固醇血症但没有临床ASCVD的患者属于高危患者，当存在其他危险因素时，属于极高危患者。标准治疗方案是 高强度或最大耐受剂量他汀+依折麦布。指南建议，他汀联合依折麦布治疗后，若LDL-C水平比目标值仍高50%，建议加用PCSK9抑制剂。

 

甘油三酯升高的处理

生活方式干预是控制甘油三酯水平的基础，包括减重、增加运动量、限制酒精摄入以及避免食用果糖和高碳水化合物饮食。甘油三酯升高的幅度也与治疗方法有关。甘油三酯水平很高（>10 mmol/L）的患者，可能具有高甘油三酸酯血症的多病因或多基因易感性，并存在胰腺炎的高风险。尽管贝特类药物在多基因乳糜微粒血症中被证明是有效的，但仍应以 低脂饮食（＜10％的卡路里来自脂肪）和 高剂量的ω-3脂肪酸治疗为主。

 

对于轻到中度的高甘油三酯血症患者（＜5.6mmol/L），若甘油三酯水平＞2.3 mmol/L，建议使用 他汀类药物。在使用贝特类或ω-3脂肪酸治疗之前，应平衡风险和获益。

 

对于最大耐受剂量降LDL-C治疗后甘油三酯水平仍升高的2型糖尿病患者，大血管之外的获益与治疗方案相关。ACCORD Lipid和FIELD研究显示，使用非诺贝特治疗可预防糖尿病微血管并发症（尤其是糖尿病性视网膜病变）的进展。因此指南建议，对于2型糖尿病合并或不合并ASCVD患者，在他汀治疗后甘油三酯水平仍＞2.3 mmol/L时，可考虑给予 他汀（±依折麦布）+非诺贝特进行治疗。

 

富含甘油三酯脂蛋白水平升高的处理

1. 富含甘油三酯脂蛋白水平升高，也会增加心血管疾病风险，即使患者的LDL-C水平达到了目标水平；

2. 当前证据表明，来自富含甘油三酯颗粒及其残余物的致动脉粥样硬化风险与来自LDL颗粒的风险接近；

3. 在降LDL治疗后甘油三酯仍升高的2型糖尿病患者中，考虑到大血管和微血管的获益，或许可考虑使用非诺贝特。

4. 使用贝特类或ω-3脂肪酸（二十碳五烯酸乙酯）治疗之前，应平衡风险和获益。

 

参考资料：

Atherosclerosis. 2021; S0021-915000162-3.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：龚志忠，首都医科大学硕士，研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病研究，已参与发表英文SCI论文2篇，中文核心期刊论文3篇，参与编写出版著作2部。