低促性腺激素性性腺功能减退症

在男科门诊经常会碰到一类患者，非常的害羞，总是小声的问医生，我是不是没有发育好？再一细看，他们都有一些共同的特征，眉目清秀，皮肤白皙，体毛较少，没有胡须或者胡须很少，喉结较小，甚至声音像小孩或者女生，有些有嗅觉障碍，分不清酒精、醋等。这类到底是什么情况呢？我们今天来说一种男科不多见的一种疾病，即特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症，这是一种逐渐被认识的内分泌疾病。

一、定义

因先天性下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元功能受损，GnRH 合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足，称为 IHH，又称为先天性低促性腺激素性性腺功能减退症。临床根据患者是否合并嗅觉障碍将 IHH 细分为两大类：伴有嗅觉受损者称为卡尔曼综合征；嗅觉正常者，称为嗅觉正常的 IHH。

二、流行病学

国内数据尚缺乏。国外数据显示，IHH 总体发病率为 1～10/100000，男女比例为 5： 1。

三、病因学

目前已明确 20 余种基因突变可导致 IHH，如 KALl、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1 等。有家族史患者，详细分析其遗传方式，可提示某些基因突变。例如，KAL1 突变以 X 染色体隐性遗传为主，而 FGFR1 和 PROKR2 突变以常染色体显性遗传为主。若对患者进行以上基因筛查，约 1/3 患者可找到突变基因。虽有研究提示，FGFR1 突变患者可合并骨骼畸形和牙齿发育异常，PROKR2 突变患者常伴随超重或肥胖。KAL1 和 FGFR1 突变患者易出现隐睾，但基因突变和临床特点之间并非简单的对应关系。

四、临床表现

1．第二性征不发育和配子生成障碍：男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成。

2．骨骺闭合延迟，上部量/下部量身高，易患骨质疏松症。

3．嗅觉障碍：因嗅球和嗅束发育异常，40％～60％IHH 患者合并嗅觉减退甚至丧失，不能识别气味。

4．其他表现：面中线发育缺陷，如唇裂、腭裂；孤立肾；短指（趾）、并指（趾）畸形；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像（连带）运动等。

五、诊断

男性骨龄>12 岁或生物年龄≥18 岁。尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平≤3.47nmol/L（100ng/dl），且促性腺激素[促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）] 水平低或“正常”，且找不到明确病因者，拟诊断本病。

因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此 IHH 的诊断需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。14 岁尚无青春发育的男性，应进行青春发育相关检查。对暂时难以确诊者，应随访观察到 18 岁以后，以明确最终诊断。

1．病史：了解患者出生史尤其是否存在臀位产、足先露或肩先露等难产史或有出生时窒息抢救史、有无青春期身高增长加速和 18 岁后仍有身高持续增长（提示骨骺闭合延迟）、有无阴毛生长、从小能否识别气味、有无青春发育延迟或生育障碍或嗅觉障碍家族史、有无唇腭裂手术修复史。男性患者需询问阴茎勃起和遗精情况以及有无隐睾手术史。

2．体检：对男性患者，应测定身高、上下部量、指间距、体重和 BMI，阴毛 Tanner 分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸体积。

3．辅助检查：

• （1）一般检查：肝肾功能、血尿常规等化验，以除外慢性系统性疾病或营养不良所导致的青春发育延迟。
• （2）性激素：FSH、LH、睾酮、E2，孕酮；重视基础状态 LH 水平： LH 在 0—0.7IU/L，提示 IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春发育延迟或部分性 IHH。
• （3）其他相关激素：生长激素（GH）/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、催乳素（PRL）、促肾上腺皮质激素（ACTH）/皮质醇（8： 00）/24h 尿游离皮质醇、游离 T4（FT4）/促甲状腺激素（TSH）。
• （4）影像学检查：鞍区 MRI，以除外各种垂体和下丘脑病变；骨密度、双肾超声检查和骨龄测定。
• （5）嗅觉测试：若不能鉴别酒精、白醋、水和香波等的气味，可拟诊卡尔曼综合征。嗅觉诱发电位和嗅球嗅束薄层 MRI（可选）可客观评价嗅觉损伤程度和嗅球嗅束的发育状态。

六、鉴别诊断

此病需要与一些疾病相鉴别，比如说男性 Klinefelter 综合征（典型核型 47，XXY）以青春部分发育、男性乳腺发育和精子生成障碍为特征；多种垂体前叶激素分泌障碍；体质性青春发育延迟；营养状态对青春发育的影响；慢性系统性疾病对青春发育影响；合并有性腺轴功能减退的各种遗传性疾病或综合征；部分性 IHH；儿童期 IHH 等。

七、治疗

目前治疗方案主要有 3 种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式 GnRH 生精治疗。3 种方案可根据患者下丘脑-垂体-性腺轴的功能状态以及患者的年龄、生活状态和需求进行选择，并可互相切换。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进自身睾丸产生睾酮和精子；脉冲式 GnRH 治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。

1．睾酮替代治疗： IHH 确诊后若患者暂无生育需求，睾酮替代治疗可促进男性化表现及维持性功能。可口服十一酸睾酮胶丸或十一酸睾酮注射剂 250mg 肌内注射每月 1 次。

2．HCG/人绝经期促性腺激素（HMG）联合生精治疗：
（1）适用人群：有生育需求的 IHH 患者。
（2）HCG+HMG 联合肌内注射，可促进睾丸产生精子。
（3）剂量和方案：肌内注射 HCG 2 000-3 000 IU，每周 2～3 次，同时肌内注射 HMG 75～150 IU，每周 2～3 次，共 3～6 个月，进行生精治疗。为提高依从性，可将 HCG 和 HMG 混溶于生理盐水（或注射用水）中肌内注射，每周 2 次。
（4）随访：间隔 2～3 个月随访 1 次，需监测血睾酮和β-HCG 水平、睾丸体积和精液常规；70％～85％患者在联合用药 0.5—2.0 年内产生精子。
（5）其他：有文献提示，在大量精子生成后，单用 HCG 可维持生精功能；当有大量精子生成时，如患者暂无生育需求，可行精子冻存；如长期治疗仅少量精子生成，且长时间妻子不能自然妊娠者，需借助辅助生育技术提高妊娠机会；如精液中未检测到精子，可尝试附睾或睾丸穿刺或者睾丸显微取精等；成功生育后，如患者无再次生育计划，可切换到睾酮替代治疗方案。

3．脉冲式 GnRH 生精治疗：
（1）适用人群：有生育需求 IHH 患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞。
（2）原理：通过微小泵脉冲式皮下注射 GnRH，模拟下丘脑生理性 GnRH 释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进睾丸发育和精子生成。因此，垂体前叶存在足够数量功能完好的促性腺激素细胞是治疗成功的前提。