结直肠癌腹膜转移：腹腔热灌注化疗的价值

肿瘤转移到腹膜是一种严重的癌症并发症，这类患者的预后很差。直到20世纪90年代早期，癌症腹膜转移的治疗只有全身化疗或姑息性手术。近30年来，越来越多的证据支持腹腔热灌注化疗(HIPEC)的使用。HIPEC是在肿瘤细胞减灭术（CRS）后，将化疗药物与大容量灌注液混合加热后，灌注入患者腹腔内。1980年Spratt等首次成功将其用于治疗假性腹膜瘤，之后，HIPEC又被探索用于胃癌、卵巢癌和结直肠癌的腹膜转移。下文总结了HIPEC治疗结直肠癌腹膜转移的作用机制、安全性和有效性。

腹腔热灌注化疗的作用机制

由于存在“腹膜-血浆屏障”，全身化疗时进入腹腔内的化疗药物很少，对腹腔内癌细胞作用有限。HIPEC将化疗药物与大容量灌注液混合加热后，持续循环恒温灌注入患者腹腔内，并维持一定的时间，通过热化疗的协同作用和大容量灌注冲刷作用，有效杀灭和清除腹腔内残留的癌细胞和微小转移灶。热效应与化疗药物有协同作用，当温度加热到42-43℃时可增强肿瘤细胞对化疗的敏感性。

顺铂是目前研究最广泛的用于卵巢癌的腹腔热灌注化疗药物，顺铂被认为比卡铂或紫杉醇更能穿透小体积的肿瘤。 丝裂霉素C和奥沙利铂是结直肠癌腹腔热灌注化疗方案的基石。

剂量和持续时间

腹腔热灌注化疗采用基于体表面积的给药方案或基于浓度的方案。与全身化疗类似，基于体表面积的HIPEC方案旨在达到靶向肿瘤细胞的有效化疗浓度，并同时考虑到了患者体格的差异。由于灌注液的总量因腹腔容积而异，而非因身体大小而异，因此基于体表面积的方案中，所产生的腹腔内化疗浓度也可能有所不同。以浓度为基础的方案，是使用固定化疗浓度的灌注，在腹膜表面产生更好预测的化疗浓度。一项多中心研究报道，HIPEC灌注液的化疗浓度变化并不影响术后并发症或生存率。

腹腔热灌注化疗的细胞毒作用取决于浓度和持续时间，细胞毒作用可以通过增加化疗浓度或暴露时间来加强。据报道，HIPEC的持续时间 从30分钟到120分钟不等，具体取决于细胞毒药物的药代动力学特性(如半衰期)。

对结直肠癌腹膜转移的作用

结直肠癌是全球第三大最常见的癌症类型，25%的患者在确诊时就已经有转移， 大约10%的结直肠癌患者有腹膜转移，腹膜转移与预后不良相关。在没有治疗的情况下，中位生存期为5-7个月；单纯全身化疗可使中位生存期延长到7-16个月。

HIPEC对腹膜转移的疗效

临床上采用CRS-HIPEC治疗结直肠腹膜转移患者，是基于一项已发表的RCT研究。125名结直肠腹膜转移患者被随机分配接受全身化疗(氟尿嘧啶和亚叶酸)，伴或不伴CRS-HIPEC方案（化疗药物为丝裂霉素C）。经过8年的随访发现，标准治疗组的中位无进展生存期为7.7个月，CRS-HIPEC组为12.6个月。标准治疗组的中位疾病特异性生存期为12.6个月，CRS-HIPEC组为22.2个月。

目前已有多项回顾性研究调查了CRS-HIPEC的疗效。在19项队列研究和13项疗效比较研究中，CRS-HIPEC治疗后，患者的发病率范围为18%-52%，死亡率为0-8%。接受CRS-HIPEC治疗腹膜转移的患者，中位OS为32个月，这比之前单纯系统化疗治疗后的OS要长得多。

由于腹膜转移常常在晚期被诊断出来，并且对预后有很大的影响，因此， 预防腹膜转移或早期发现是更优的策略。COLOPEC试验在腹膜转移高危患者中使用辅助HIPEC疗法（奥沙利铂），结果显示该策略未能减少腹膜转移的发生。ProphyloCHIP研究纳入了150名有腹膜转移高风险的患者，辅助化疗6个月后没有复发的迹象，患者被分配到探索性开腹手术联合基于奥沙利铂的HIPEC或观察。两组间的三年无病生存率和OS没有显著差异。

HIPEC在结直肠癌中的作用和遗留问题

多年来，CRS-HIPEC已成为一些国际指南推荐的一部分，全球大约每年有3800多名结直肠癌患者接受CRS-HIPEC。最近发表的PRODIGE 7试验，为CRS基础上添加HIPEC治疗结直肠癌患者增加了更多数据。在这项随机3期试验中，结直肠腹膜转移的患者除了接受围手术期化疗外，还接受了CRS加或不加基于奥沙利铂的HIPEC。

结果显示，患者总生存率较高，但两组间没有明显差异(HIPEC组为41.7个月，对照组为41.2个月)。HIPEC组的患者发生了更多的3级或更严重的术后不良事件。PRODIGE 7研究的作者认为，对于同时接受围手术期化疗的患者，CRS基础上加用奥沙利铂的HIPEC并不能增加更多益处，但仍有很多问题等待解答。

首先， HIPEC中的化疗剂量和持续时间可以进行优化。例如，最近一项研究表明，结直肠癌患者既往接受过奥沙利铂全身化疗后，对奥沙利铂的敏感性会降低。有几项非随机研究比较了两种常用的HIPEC方案(单次奥沙利铂30分钟和三次丝裂霉素C 90分钟)，显示了相互矛盾的结果，这一发现表明，通过调整腹膜内化疗药物的选择、化疗剂量、持续时间和温度，也许可以改善结局。

其次， 患者的选择可能在PRODIGE 7试验的阴性结果中发挥了作用。试验中约有25%的患者的腹膜播散癌指数大于15，以前有报道称，超过这个阈值，CRS-HIPEC就没有益处。PRODIGE 7研究的亚组分析也表明，腹膜转移程度中等的患者(腹膜播散癌指数为11-15)，HIPEC具有生存益处。未来的研究有必要使用临床和生物标志物来完善CRS-HIPEC患者的选择。

参考文献：

JAMA Oncol. 2021 May 6. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0580. 

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，毕业于北京协和医学院，专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。