无RA病史，还能考虑RA并发症吗？

1924 年，美国约翰霍普金斯医院 Augustus Felty 医生首次描述了 Felty 综合征[1]，后者的主要临床表现是类风湿关节炎（RA）、中性粒细胞减少和脾肿大三联征。

Felty 综合征是长期 RA 的一种罕见而严重的并发症。那么，传说中的 Felty 综合征有哪些流行病学和临床特征呢？该如何治疗？

Felty 综合征的流行病学特征

据报道，RA 患者中 Felty 综合征的患病率约为 1%~3%，估计人群中患病率约为 10/10 万人。随着甲氨蝶呤和生物制剂等 RA 治疗药物的广泛使用，RA 得到更好的控制，Felty 综合征的发生率似乎有所降低[1-2]。

HLA-DR4 基因与 Felty 综合征密切相关，HLA-DRB1 亚型是抗环瓜氨酸多肽（CCP）抗体阳性的危险因素，而抗 CCP 抗体和类风湿因子（RF）阳性的 RA 患者发生关节外表现的风险增加。超过 90%的 Felty 综合征患者可见 HLA-DR4 阳性[2-3]。

RA 患者中男性发生 Felty 综合征的早期风险高于女性，但女性的整体发病率是男性的 3 倍。Felty 综合征患者的平均发病年龄在 50~70 岁之间（21~76 岁）。Felty 综合征家族史阳性的患者发病风险增加[1-4]。

由于 Felty 综合征患者发生严重感染的风险增加，整体死亡率较高，预后不佳，其中感染是主要死因。这与 RA 并发关节外表现时死亡率增加的结论一致。然而，也有一些 Felty 综合征患者出现自发性缓解。

Felty 综合征的临床特征

尽管 Felty 综合征通常发生于长期、严重、侵袭性和血清学阳性的 RA，但这种 RA 的严重并发症可能并不引起症状。Felty 综合征通常是在发生 RA 后 16 年左右发病，约 75%的患者有滑膜积液[1]，但少数患者的发病时间也可能早于 RA 的诊断。

大多数 Felty 综合征患者在初诊时并无关节炎症状，这些无关节炎症状的患者可能已有关节影像学改变。大部分患者在随访期间可逐渐出现 RA 的关节炎症状，后者甚至可能发生在初诊后 10 年[5]。

大多数 Felty 综合征患者出现脾肿大，临床查体常可触及脾肿大，脾肿大与淋巴滤泡和生发中心增生、浆细胞和免疫母细胞增多等有关[2]。一些患者也可出现特发性非肝硬化性门脉高压症，后者可并发食管静脉曲张出血。脾肿大患者可能存在贫血和血小板减少。

疾病发展过程中，许多 Felty 综合征患者出现全身症状（发热、体重减轻）或关节外表现，后者包括类风湿结节（74%）、肝脏肿大（68%）、淋巴结肿大（42%）、干燥综合征（48%）、肺纤维化（50%）、胸膜炎（22%）、周围神经病变（14%）、腿部溃疡（16%）[1]。

中性粒细胞绝对计数低于 2×109/L 是 Felty 综合征诊断的标志性特征，这提示细菌感染的风险增加。脾肿大与中性粒细胞减少程度之间没有相关性。Felty 综合征患者的初始表现常常是中性粒细胞减少导致的细菌感染，最常见的感染部位是皮肤和呼吸道。

Felty 综合征相关中性粒细胞减少是多因素参与的结果，包括中性粒细胞被隔离于脾脏（由于脾肿大或脾亢进）、外周血中性粒细胞破坏增加和骨髓产生中性粒细胞减少（如药物性因素）。抗粒细胞集落刺激因子（G-CSF）抗体水平升高亦可导致中性粒细胞减少。

Felty 综合征与 RA 的血清学检查结果相似，绝大多数 Felty 综合征的患者存在 RF 和抗 CCP 抗体阳性，亦可能存在抗核抗体、抗组蛋白抗体阳性。因此，即便无关节炎症状，中性粒细胞减少伴脾肿大的患者应注意筛查 RF 和抗 CCP 抗体，尤其是除外其他原因时应考虑到 Felty 综合征的可能。

Aslam F 曾在 BMJ 子刊中报道一例既往患有哮喘、甲状腺功能减退症和带状疱疹病史的 47 岁女性[4]。除了低热、疲劳和咽痛 1 周，患者还有新发手足关节、肩关节肿痛伴晨僵（长达 60 min）。初步检查提示全血细胞减少、C 反应蛋白水平升高，医生考虑咽炎。患者服用抗生素治疗后，患者出现头晕、关节疼痛、先兆晕厥。

进一步实验室检查示全血细胞减少（中性粒细胞计数 0.14×109/L）和抗 CCP 抗体强阳性，但 RF、抗核抗体（ANA）、抗可提取性核抗原（ENA）抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）均阴性。

腹部超声提示脾肿大（19 cm），手足 X 线检查并未发现侵袭性关节炎表现。由此可见，这是一例中性粒细胞减少伴脾肿大但无 RA 关节炎表现的 Felty 综合征的案例。

Felty 综合征的鉴别诊断

Felty 综合征需要与各种引起脾肿大伴中性粒细胞减少的疾病相鉴别，主要包括假性 Felty 综合征、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。假性 Felty 综合征（Pseudo Felty’s syndrome）是 Felty 综合征最重要的鉴别诊断，又称为大颗粒淋巴细胞（LGL）白血病。

假性 Felty 综合征的患病率不到 1%。Felty 综合征和假性 Felty 综合征均可见于 RA，两者具有许多共同的临床特征和表现，包括脾肿大、中性粒细胞减少。这两种综合征的主要区别在于假性 Felty 综合征患者存在单克隆大颗粒淋巴细胞扩增，后者通常来源于表达 CD3、CD8、CD57 和/或 CD16 的 T 细胞[6]。