2型糖尿病：有希望的新型治疗策略

糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性疾病，会导致微血管损伤（视网膜病变、肾病、神经病变）和大血管（动脉硬化缺血）事件，如心肌梗死、脑血管损伤以及周围血管疾病相关并发症，包括糖尿病足综合征。还有研究显示，糖尿病患者的肿瘤风险也会增加。 降糖治疗仍然是糖尿病管理的主要手段，可与健康生活方式和其他预防或治疗糖尿病相关并发症的药物相结合。

全球糖尿病患者的数量还在上升，尽管已经出现了许多相当成功的新型治疗方法（如连续血糖监测、胰岛素泵、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂），但血糖良好控制的患者比例并未达到期望。通过提高未来的新型糖尿病药物的降糖效果，降低药物不良反应（如体重增加、低血糖）的发生，有望改善上述问题。 寻找新的糖尿病药物无疑仍是一个有希望的研究领域。

胰岛素制剂

周胰岛素制剂 icodec胰岛素注射液是一种新型的基础胰岛素类似物，具有 延长药物作用的特点，药代动力学特征使得icodec胰岛素可每周一次皮下注射。一项研究纳入了既往未接受过胰岛素治疗的2型糖尿病患者，将icodec胰岛素与甘精胰岛素进行头对头，26周后，icodec胰岛素组的平均HbA1c水平达到6.7%（基线时为8.1%），略低于甘精胰岛素组的6.9%（基线时为8.0%），但差异不具有统计学意义。空腹血糖的降低、体重变化以及低血糖发生率，icodec胰岛素与甘精胰岛素组没有显著差异。

PPAR激动剂

20多年前，噻唑烷二酮类药物吡格列酮和罗格列酮被批准用于治疗2型糖尿病，由于其对胰岛素抵抗的主要影响，有可能对相关的心血管负担产生重大影响，因为胰岛素抵抗被认为在大血管并发症的发病机制中起着核心作用。吡格列酮的心血管结果研究证明了其益处，但同时也有水肿恶化、心力衰竭和骨折的风险，导致了其使用更为谨慎和不太广泛。

新型PPARγ（如洛贝格列酮）或PPAR全激动剂（如西格列他钠）仍在研究中。然而，洛贝格列酮进行的临床试验，其中一些是与吡格列酮头对头比较，并没有显示在血糖影响和不良事件方面有显著差异。不过与吡格列酮相比，洛贝格列酮可能对白蛋白尿有更明显的影响。 这些新型PPAR激动剂的心血管结果研究还没有公布。

PPARγ/δ双激动剂如 elafibranor已在脂肪性肝炎患者中进行了检验，其中40%为2型糖尿病患者。每天服用elafibranor 120mg，除了对肝脏组织学有益外， 也使得HbA1c降低了0.5%。此外，2型糖尿病患者的空腹血糖、胰岛素和C肽浓度、胰岛素抵抗和游离脂肪酸都有明显的降低趋势，患者的甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇降低，高密度脂蛋白胆固醇增加，提示该药物也存在有益的代谢作用。迄今为止，无脂肪肝的2型糖尿病患者的研究结果还没有报道。

胰高血糖素受体拮抗剂

鉴于胰高血糖素在引起和维持高血糖中的重要作用，采用胰高血糖素受体激动剂已成为2型糖尿病的一个治疗方法。过去20年来，出现了关于胰高血糖素受体拮抗剂的临床研究报告，诸如 LY2409021、PF-06291874、RN909、RVT-1502和LGD-6972等化合物可降低血糖和HbA1c水平。常见的典型不良事件是血清肝脏转氨酶升高和肝脏甘油三酯增加，表明这些药物存在一些肝脏毒性，其他不良事件还包括血压升高以及低密度脂蛋白胆固醇的升高。

鉴于胰高血糖素在预防低血糖方面的重要作用，理论上胰高血糖素受体拮抗剂可能会干扰胰岛素或胰岛素促泌剂治疗的患者的低血糖恢复。此外，有意或无意地停用胰高血糖素受体拮抗剂可能会引起反弹性高血糖。然而， 在使用胰高血糖素受体拮抗剂的临床试验中，低血糖并不是一个突出的问题。

葡萄糖激酶激活剂

葡萄糖激酶激活剂的临床试验中，显示其对HbA1c的影响与DPP-4抑制剂西格列汀相似，但与磺酰脲类药物格列美脲相比，效果更差；但另一项研究显示葡萄糖激酶激活剂AZD1656的疗效与格列美脲相似。在空腹血糖的效果方面，各药物差异较大。典型反应似乎是早餐后血浆葡萄糖浓度降低，接近低血糖范围，特别是在较高的用药剂量下。

各研究报告的低血糖发生率存在很大的差异，从很少出现到9-23%，比西格列汀更频繁，但比格列吡嗪或格列美脲治疗的发生率低。MK-0941药物治疗的患者，报告发生低血糖的患者比例增加到50%以上。治疗持续时间少于12周的临床研究显示，HbA1c在最初降低后并不能维持4-6个月，表明存在治疗的持久性问题。

GLP-1受体激动剂

司美格鲁肽是周制剂，每周皮下注射一次即可，足以对血糖、HbA1c以及体重产生临床效果，研究显示 每天口服司美格鲁肽和每周一次皮下注射的效果相当。与皮下注射利拉鲁肽（一种常用的GLP1受体激动剂）的头对头比较研究显示， 司美格鲁肽在降低HbA1c水平和减轻体重方面具有优势。一项心血管结局初步试验显示，尽管患者人数较少且随访时间较短，但还是发现对心血管产生了有益作用。

由于胰高血糖素受体刺激很可能会提高血糖浓度，而这可以通过对GLP1受体的影响得到补偿，因此这种方法的主要优势可能在于减轻体重，以及潜在的相关效应，如降低肝脏甘油三酯浓度、肝脏炎症和纤维化反应。也有研究显示出利拉鲁肽有治疗非酒精性脂肪肝的潜力。利拉鲁肽（MEDI0382）和SAR425899的临床研究（二期）已经有报道，进一步的研究侧重于肥胖和非酒精性脂肪肝，研究已经完成，但还尚未见报道。

参考文献：
Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(8):525-544.

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，毕业于北京协和医学院，专业方向为常见病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。