糖尿病肾病你需要知道的事

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病常见的并发症之一，平均每5位糖尿病患者中就有2例DKD患者，而糖尿病肾病患者是引起终末期肾病的第一或者第二原因，所以临床上需要特别重视。那么如何才能预防糖尿病肾病呢？告诉你一个惊天的秘密，如果你能够坚持良好的生活方式并终身保持一个好身材，只要不是父母不是对你特别偏心，那么你得糖尿病的几率比一般人会明显下降，如果不得糖尿病，恭喜你，你得糖尿病肾病的几率为0，怎么样？惊不惊喜？意不意外？......    

  如果得了糖尿病肾病怎么办？别怕，医学锦囊送给您： 

1、规范药物应用，特别是胰岛素应用，该强化的强化，听专业内分泌医师的建议绝对没错。2013年ADA年会， 举世瞩目DCTT/EDIC研究30年随访结果隆重公布，强调早期强化胰岛素治疗可使1型糖尿病（T1DM）患者肾功能受损风险降低50%，对肾脏具有保护性“记忆效应”。

  2、用适合自己的药物，同样的，你需要听专业内分泌及肾内科医师的建议，不要随便用药，把自己当免费的试药志愿者，因为肾脏可是人体极其重要的排毒器官。2015年ADA年会，中国学者杨文英教授汇报了达格列净在亚洲2型糖尿病（T2DM）人群中肾脏安全性的荟萃分析结果，证实达格列净在亚洲患者中普遍耐受良好，不影响肾功能。

 3、关注医学前沿，医学的发展离不开科技的进步，如果你有新的信息，请你与你信任的医师沟通，听从他的建议，我相信你会得到你想要的信息。如这个信息：2017年ADA年会，加拿大Richard E. Gilbert教授展示了除肾小球为中心的DKD治疗模式外的新治疗思路，即近端肾小管可能为其治疗更为关键的靶点。还有哪些新观点呢，让我们一起了解一下吧。    

今年6月刚刚在美国旧金山隆重谢幕的2019年第79届ADA年会，向世界展示了以下几个新观点，我择选一二，以飨读者：

1、真凭实据 慎重其事

从DKD流行病学数据看其防治的重要性，大会上公布了中国纪立农教授牵头的关于中国老年T2DM患者临床特征、降糖治疗和血糖控制的横断面研究的初步结果。该研究纳入18家医院的1520例老年T2DM患者，结果显示，中国DKD发病人数多，且拥有强大的潜在“后备军”，大约三分之一（34.7%）的患者伴有蛋白尿（微量白蛋白尿27.6%，大量白蛋白尿7.1%）。尽管伴有蛋白尿是DKD的危险标志，并不意味着蛋白尿正常就可以高枕无忧。在过去的20年中，美国无白蛋白尿但肾小球滤过率估计值（eGFR）下降的DKD患者有明显增长，且在日本也发现该趋势（1996-2000： 2.1％，2001-2005：5.7％，2006-2010：12.6％，2011-2015： 18.8％，p <0.001）6。这些研究，为我们敲了一记警钟，无论是蛋白尿正常或异常的患者，均不能放松对DKD的警惕。同时，大会上还展示了大型国际流行病学调查DAISY研究的结果。该研究纳入德国、日本、瑞典、挪威四国共1,001,554例T2DM患者，随访4.3年，评估T2DM患者心血管(CV)并发症的发展情况以及各类型心肾疾病对患者CV结局的影响。研究显示，心肾疾病(心衰和/或慢性肾脏病)是基线无CV疾病的T2DM患者最早发生的CV合并症(图1) ，且合并慢性肾脏疾病（CKD）显著增加患者全因死亡风险，在所有CV合并症中仅次于心衰（图2）7。中国大庆30年随访结果亦显示，肾功能衰竭显著增加新诊糖尿病患者死亡风险

图2 DECLARE-TIMI 58预设肾脏亚组分析患者基线特征

从动物到人体看SGLT-2i

改善肾功能的可能机制

SGLT-2i作为截至2019年7月唯一经肾排糖的降糖药物，具有长期肾脏安全性（图5），除了改善血糖、降压减重之外，是否有其他新颖的机制？

本届ADA年会上，学者们也分享了这方面的最新研究结果。

图3DECLARE研究中伴CV风险的T2DM患者安全性结果。动物研究显示，SGLT-2i改善肾小管缺氧、减轻蛋白糖基化。既往研究表明，肾小管缺氧是糖尿病肾病近端肾小管病变的主要推动因素。低氧状态与葡萄糖重吸收增加和导致纤维化的O-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc）糖基化密切相关。鉴于SGLT-2i在糖尿病患者中良好的肾脏安全性，匈牙利的Balogh等开展了一项动物实验探寻其是否对肾小管缺氧和蛋白质O-GlcNAc糖基化产生影响。研究中，糖尿病大鼠给予达格列净（1 mg/kg体重/日）治疗6周后观察肾功能和肾脏纤维化水平；同时对高糖环境培育的人近端肾小管上皮细胞（HK-2细胞）给予10μm达格列净，结果显示，达格列净显著改善肌酐清除率（空白对照: 3.8±0.4 vs. 达格列净组: 8.9±1.0 mL/min; p<0.01)、降低O-GlcNAc转移酶以及O-GlcNAc水平；研究还发现达格列净预处理的HK-2细胞在缺氧损伤后，能够抑制缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、促红细胞生成素(EPO)以及纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)升高，表明达格列净可能改善肾小管缺氧，无独有偶，日本学者Bessho亦发现SGLT-2i（鲁格列净）治疗缺氧损伤的人近端肾小管上皮细胞（HRPTECs）能剂量依赖性地抑制HIF-1α蛋白表达；进一步探索后发现，无论是正常氧状态还是低氧环境下，SGLT-2i均显著降低HRPTECs细胞耗氧速率(OCR)，提示SGLT-2i减轻肾小管缺氧的机制可能是由于抑制了线粒体消耗氧气。动物研究显示，SGLT-2i恢复视黄酸6 蛋白受体( STRA6)-视黄醇信号。研究表明，受RBP4/STRA6/CRBP1/LRAT/RARs途径调控的视黄醇信号通路的中断与糖尿病肾病相关，且该通路在胰腺生物学功能中起着至关重要的作用。为探索SGLT-2i是否通过视黄醇途径保护胰腺和肾脏免受糖尿病相关损伤，一项基础研究将8周龄的糖尿病（db/db）小鼠分别接受SGLT-2i(恩格列净)和磺脲类(格列本脲)治疗4周， 发现SGLT-2i可改善db/db小鼠胰岛素分泌功能、恢复MafA、Pdx1、NKX6.1等调节胰岛素的关键基因表达，而磺脲类治疗并未观察到此类影响。此外，db/db小鼠肾脏和胰腺中STRA6、CRBP1、LRAT、RARβ蛋白和mRNA水平降低，而这些指标仅在SGLT-2i组获得显著改善，提示SGLT-2i可能对STRA6-视黄醇信号有修复作用23。SGLT-2i降低T2DM患者出球小动脉阻力。重塑管球反馈是目前被学界所公认的SGLT-2i改善肾脏高滤过状态的重要机制，为探索SGLT-2i对T2DM患者肾脏血流动力学的影响，荷兰的一项临床研究中纳入44例二甲双胍单药治疗的T2DM患者，随机加用达格列净10mg（n = 24）或格列齐特30mg（n = 20）治疗12周。采用菊粉清除试验和对氨基马尿酸排泄试验在空腹、正常血糖 (90mg/dL) 、高血糖 (270mg/dL)状态下评估患者的肾小球率过滤（GFR）和肾血浆流量（RPF），并据此计算肾血管阻力（RVR）和滤过率（FF），再通过Gomez’公式估计传入和传出的小动脉阻力。结果显示，两组患者血糖降低程度相似，但格列齐特未能改变任何肾脏血液动力学变量，而达格列净显著降低平均动脉压将近6mmHg，且显著降低肾脏血管阻力和出球小动脉阻力，显示SGLT-2i减轻小球超滤过状态的机制可能与出球小动脉扩张有关，提示SGLT2i对肾脏存在管球反馈以外其他的影响机制。

总结：DKD作为糖尿病患者早期伴发的微血管并发症，其患病人数多，发病时间早，医疗负担沉重，亟需对其进行早期预防、早期诊断、早期治疗，2019年ADA年会中针对上述问题给出了具体的解决方案及未来改善方向，尽管会议已拉下帷幕，但其带来的震撼人心的学术观点仍影响着无数医疗工作者，并将持续影响糖尿病及其并发症的管理。