糖尿病肾病你需要知道的事

糖尿病肾病(DKD)是糖尿病常见的并发症之一,平均每5位糖尿病患者中就有2例DKD患者,而糖尿病肾病患者是引起终末期肾病的第一或者第二原因,所以临床上需要特别重视。那么如何才能预防糖尿病肾病呢?告诉你一个惊天的秘密,如果你能够坚持良好的生活方式并终身保持一个好身材,只要不是父母不是对你特别偏心,那么你得糖尿病的几率比一般人会明显下降,如果不得糖尿病,恭喜你,你得糖尿病肾病的几率为0,怎么样?惊不惊喜?意不意外?......    

  如果得了糖尿病肾病怎么办?别怕,医学锦囊送给您: 

1、规范药物应用,特别是胰岛素应用,该强化的强化,听专业内分泌医师的建议绝对没错。2013年ADA年会, 举世瞩目DCTT/EDIC研究30年随访结果隆重公布,强调早期强化胰岛素治疗可使1型糖尿病(T1DM)患者肾功能受损风险降低50%,对肾脏具有保护性“记忆效应”。

  2、用适合自己的药物,同样的,你需要听专业内分泌及肾内科医师的建议,不要随便用药,把自己当免费的试药志愿者,因为肾脏可是人体极其重要的排毒器官。2015年ADA年会,中国学者杨文英教授汇报了达格列净在亚洲2型糖尿病(T2DM)人群中肾脏安全性的荟萃分析结果,证实达格列净在亚洲患者中普遍耐受良好,不影响肾功能。

 3、关注医学前沿,医学的发展离不开科技的进步,如果你有新的信息,请你与你信任的医师沟通,听从他的建议,我相信你会得到你想要的信息。如这个信息:2017年ADA年会,加拿大Richard E. Gilbert教授展示了除肾小球为中心的DKD治疗模式外的新治疗思路,即近端肾小管可能为其治疗更为关键的靶点。还有哪些新观点呢,让我们一起了解一下吧。    

今年6月刚刚在美国旧金山隆重谢幕的2019年第79届ADA年会,向世界展示了以下几个新观点,我择选一二,以飨读者:

1、真凭实据 慎重其事

从DKD流行病学数据看其防治的重要性,大会上公布了中国纪立农教授牵头的关于中国老年T2DM患者临床特征、降糖治疗和血糖控制的横断面研究的初步结果。该研究纳入18家医院的1520例老年T2DM患者,结果显示,中国DKD发病人数多,且拥有强大的潜在“后备军”,大约三分之一(34.7%)的患者伴有蛋白尿(微量白蛋白尿27.6%,大量白蛋白尿7.1%)。尽管伴有蛋白尿是DKD的危险标志,并不意味着蛋白尿正常就可以高枕无忧。在过去的20年中,美国无白蛋白尿但肾小球滤过率估计值(eGFR)下降的DKD患者有明显增长,且在日本也发现该趋势(1996-2000: 2.1%,2001-2005:5.7%,2006-2010:12.6%,2011-2015: 18.8%,p <0.001)6。这些研究,为我们敲了一记警钟,无论是蛋白尿正常或异常的患者,均不能放松对DKD的警惕。同时,大会上还展示了大型国际流行病学调查DAISY研究的结果。该研究纳入德国、日本、瑞典、挪威四国共1,001,554例T2DM患者,随访4.3年,评估T2DM患者心血管(CV)并发症的发展情况以及各类型心肾疾病对患者CV结局的影响。研究显示,心肾疾病(心衰和/或慢性肾脏病)是基线无CV疾病的T2DM患者最早发生的CV合并症(图1) ,且合并慢性肾脏疾病(CKD)显著增加患者全因死亡风险,在所有CV合并症中仅次于心衰(图2)7。中国大庆30年随访结果亦显示,肾功能衰竭显著增加新诊糖尿病患者死亡风险

 

图2 DECLARE-TIMI 58预设肾脏亚组分析患者基线特征

2追根究底 推本溯源

从动物到人体看SGLT-2i


改善肾功能的可能机制


SGLT-2i作为截至2019年7月唯一经肾排糖的降糖药物,具有长期肾脏安全性(图5),除了改善血糖、降压减重之外,是否有其他新颖的机制?


本届ADA年会上,学者们也分享了这方面的最新研究结果。


 

 

图3DECLARE研究中伴CV风险的T2DM患者安全性结果。动物研究显示,SGLT-2i改善肾小管缺氧、减轻蛋白糖基化。既往研究表明,肾小管缺氧是糖尿病肾病近端肾小管病变的主要推动因素。低氧状态与葡萄糖重吸收增加和导致纤维化的O-乙酰氨基葡萄糖(O-GlcNAc)糖基化密切相关。鉴于SGLT-2i在糖尿病患者中良好的肾脏安全性,匈牙利的Balogh等开展了一项动物实验探寻其是否对肾小管缺氧和蛋白质O-GlcNAc糖基化产生影响。研究中,糖尿病大鼠给予达格列净(1 mg/kg体重/日)治疗6周后观察肾功能和肾脏纤维化水平;同时对高糖环境培育的人近端肾小管上皮细胞(HK-2细胞)给予10μm达格列净,结果显示,达格列净显著改善肌酐清除率(空白对照: 3.8±0.4 vs. 达格列净组: 8.9±1.0 mL/min; p<0.01)、降低O-GlcNAc转移酶以及O-GlcNAc水平;研究还发现达格列净预处理的HK-2细胞在缺氧损伤后,能够抑制缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、促红细胞生成素(EPO)以及纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)升高,表明达格列净可能改善肾小管缺氧,无独有偶,日本学者Bessho亦发现SGLT-2i(鲁格列净)治疗缺氧损伤的人近端肾小管上皮细胞(HRPTECs)能剂量依赖性地抑制HIF-1α蛋白表达;进一步探索后发现,无论是正常氧状态还是低氧环境下,SGLT-2i均显著降低HRPTECs细胞耗氧速率(OCR),提示SGLT-2i减轻肾小管缺氧的机制可能是由于抑制了线粒体消耗氧气。动物研究显示,SGLT-2i恢复视黄酸6 蛋白受体( STRA6)-视黄醇信号。研究表明,受RBP4/STRA6/CRBP1/LRAT/RARs途径调控的视黄醇信号通路的中断与糖尿病肾病相关,且该通路在胰腺生物学功能中起着至关重要的作用。为探索SGLT-2i是否通过视黄醇途径保护胰腺和肾脏免受糖尿病相关损伤,一项基础研究将8周龄的糖尿病(db/db)小鼠分别接受SGLT-2i(恩格列净)和磺脲类(格列本脲)治疗4周, 发现SGLT-2i可改善db/db小鼠胰岛素分泌功能、恢复MafA、Pdx1、NKX6.1等调节胰岛素的关键基因表达,而磺脲类治疗并未观察到此类影响。此外,db/db小鼠肾脏和胰腺中STRA6、CRBP1、LRAT、RARβ蛋白和mRNA水平降低,而这些指标仅在SGLT-2i组获得显著改善,提示SGLT-2i可能对STRA6-视黄醇信号有修复作用23。SGLT-2i降低T2DM患者出球小动脉阻力。重塑管球反馈是目前被学界所公认的SGLT-2i改善肾脏高滤过状态的重要机制,为探索SGLT-2i对T2DM患者肾脏血流动力学的影响,荷兰的一项临床研究中纳入44例二甲双胍单药治疗的T2DM患者,随机加用达格列净10mg(n = 24)或格列齐特30mg(n = 20)治疗12周。采用菊粉清除试验和对氨基马尿酸排泄试验在空腹、正常血糖 (90mg/dL) 、高血糖 (270mg/dL)状态下评估患者的肾小球率过滤(GFR)和肾血浆流量(RPF),并据此计算肾血管阻力(RVR)和滤过率(FF),再通过Gomez’公式估计传入和传出的小动脉阻力。结果显示,两组患者血糖降低程度相似,但格列齐特未能改变任何肾脏血液动力学变量,而达格列净显著降低平均动脉压将近6mmHg,且显著降低肾脏血管阻力和出球小动脉阻力,显示SGLT-2i减轻小球超滤过状态的机制可能与出球小动脉扩张有关,提示SGLT2i对肾脏存在管球反馈以外其他的影响机制。

总结:DKD作为糖尿病患者早期伴发的微血管并发症,其患病人数多,发病时间早,医疗负担沉重,亟需对其进行早期预防、早期诊断、早期治疗,2019年ADA年会中针对上述问题给出了具体的解决方案及未来改善方向,尽管会议已拉下帷幕,但其带来的震撼人心的学术观点仍影响着无数医疗工作者,并将持续影响糖尿病及其并发症的管理。

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