儿童金黄色葡萄球菌感染的临床管理

金黄色葡萄球菌是社区和医院相关菌血症的常见原因，关于儿童金黄色葡萄球菌菌血症（SAB）的管理，仍有一些问题未得到解决。近期，一个感染性疾病专家小组针对SAB的管理提出了几个关键临床问题，总结现有证据并给出了建议，相关文章发表在《Pediatrics》期刊上，本文对一些问题和专家建议进行了总结，希望能给大家一些指导。

 

一、针对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌感染的儿童，头孢菌素、糖肽类抗生素或新药物的疗效是否与抗葡萄球菌青霉素相当？

据报道，使用糖肽类抗生素治疗 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌血症（MSSA-B），效果不如β-内酰胺类药物。在一项纳入超过1000例SAB儿童的研究中，接受糖肽类药物治疗的儿童的30天死亡率增加。

 

目前还没有关于β-内酰胺类（包括头孢菌素）对比抗葡萄球菌青霉素（ASP）治疗儿童SAB疗效的数据，很少有儿童被纳入用于评价这些药物的临床试验。 临床指南常推荐使用ASP，如苯唑西林、萘夫西林或氟氯西林作为治疗MSSA-B的一线药物。最近一些荟萃分析采用回顾性和前瞻性队列研究的数据，比较了头孢唑林和ASP治疗MSSA-B成人患者的疗效，结果表明 头孢唑林与ASP的疗效相当或更有效。

 

一些针对成人的临床试验比较了较新药物（如达托霉素和泰拉万星）与β-内酰胺类药物治疗SAB的疗效，但纳入的MSSA-B患者数量很少，无法得出确切的结论。一项研究利奈唑胺与头孢羟氨苄治疗儿童软组织感染（SSTI）的RCT，纳入了超过200名甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）的儿童，研究显示21天的临床治愈率相似，分别为90%和91%。

 

总结：在治疗儿童MSSA-B方面，β-内酰胺类药物优于糖肽类抗生素。目前缺乏证据来区分ASP和头孢唑啉治疗儿童MSSA-B哪一个更佳。目前还没有已发表的研究比较较新抗葡萄球菌药物与β-内酰胺类药物治疗儿童MSSA-B的疗效。未来治疗金黄色葡萄球菌感染的临床试验的研究者应报告SAB患者的数量和结局。

 

二、对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的儿童，最佳的管理策略是什么？

1. 万古霉素

万古霉素是MRSA-B患者或对β-内酰胺类药物过敏患者的一线推荐方案，在儿童中的应用历史悠久，经常作为治疗金黄色葡萄球菌感染新药的对照药物。对于万古霉素的最佳剂量，建议万古霉素24小时浓度时间曲线下面积（AUC24）/最小抑菌浓度（MIC）的比值>400。一般来说，儿童每天给予60mg/kg的剂量比每天40mg/kg的剂量更有可能达到AUC24/MIC比值>400，但儿童的血清谷值和临床结局之间的相关性尚未得到证实。

 

有证据表明，儿童的谷值水平达到15mg/L与肾毒性风险增加有关，但对临床结局没有改善作用。尽管万古霉素中间型（MIC 4-8 ug/mL）和耐万古霉素（MlC≥ 16ug/mL）菌株不常见，但在对万古霉素临床反应有限或无反应的持续性SAB病例中，应考虑到这些菌株的可能。如果通过有效的实验室方法得到确认，应使用其他抗生素。

 

2. 替代性抗生素

达托霉素的清除率与年龄成反比，年轻患者的清除率更高。因此， 儿童需要增加达托霉素的相对剂量。药物毒性包括罕见的神经系统和肌肉副作用（如横纹肌溶解），目前没有足够的数据来为<12个月的婴儿提供建议。此外，达托霉素会被肺表面活性剂灭活，因此 不适用于肺部受累的SAB患者。在一项针对1-17岁SAB儿童的临床试验中（n=82），研究人员发现达托霉素与标准治疗方案（头孢唑啉或万古霉素）的安全性和疗效相当。

 

利奈唑胺是一种具有高生物利用度和组织渗透性的恶唑烷酮类抗生素。有2项RCT研究共纳入了815名儿童，主要是皮肤及软组织感染(SSTI)患者，其中利奈唑胺剂量为10mg/kg，每8-12小时给药一次，与其他活性抗生素药物进行比较。2项研究都报道了利奈唑胺的良好疗效，但是没有报道对于SAB亚组患者的疗效。

 

支持利奈唑胺治疗SAB的证据仅限于病例报道和病例系列研究，虽然其在临床实践中已被普遍使用。药物毒性可能包括骨髓抑制，以及不常见的周围和视神经病变，这更可能发生在治疗三周之后。

 

在一项针对99名儿童的RCT研究中， 克林霉素被用于治疗骨关节感染（OAI），在一项针对侵袭性金黄色葡萄球菌感染的观察性研究中，克林霉素被用于治疗63名儿童。这两项研究显示，克林霉素与对照药物一样有效，所有接受克林霉素治疗的儿童都实现了临床治愈。然而，克林霉素还没有用于SAB的RCT研究。

 

3. SAB儿童与成人静脉治疗的持续时间是否有差异？

几乎没有证据支持SAB患儿的静脉治疗持续时间。既往儿童的治疗时间是根据成人数据推断出来的。只有一项RCT研究对治疗持续时间和结局进行了研究，该研究纳入了120名有菌血症的新生儿，在对SAB新生儿的亚组分析中，与14天治疗相比，7天治疗中有4人治疗失败（0% vs 57%）。

 

新生儿是一个高危群体，将这些结果推断到年龄更大的儿童也存在挑战。 对于无感染病灶的SAB患儿，目前建议静脉治疗持续时间为7-14天，对于那些充分控制病源和良好临床反应的OAI患儿，可能会提前过渡到使用口服抗生素。在一项对192名OAI患儿的观察性研究中，那些接受<7天万古霉素并适当口服抗生素的MRSA-B患者感染复发率没有增加。

 

总结：儿童SAB的静脉治疗持续时间主要基于临床经验。在有更好的证据之前， 建议大多数无病灶的SAB患儿静脉治疗7-14天，新生儿≥14天，有心内膜炎的患儿至少4-6周。建议SAB伴急性OAI患儿的抗生素总疗程为3-6周，然而，许多患者在至少3天的静脉治疗后可转为口服治疗，但在临床实践中评估临床和微生物学反应可能需要比这个最短疗程更长的时间。

 

参考文献：

Pediatrics. 2020;146(3):e20200134.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，毕业于北京协和医学院，专业方向为常见病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。