柳叶刀子刊:儿童动脉性缺血性卒中的治疗策略

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儿童缺血性卒中的不良结局可能很严重,70%的儿童会有长期神经功能障碍,20%有复发性卒中,10%的卒中会导致儿童死亡。成人卒中的重要危险因素,如动脉硬化,在儿童卒中几乎不存在,成人卒中的研究成果不能外推到儿童患者中。儿童动脉性缺血性卒中和脑静脉血栓有许多不同之处,其中动脉性缺血性卒中更为常见。近十年来,儿童动脉性缺血性卒中的治疗和管理取得了许多进展。

 

小儿脑卒中溶栓(TIPS)前瞻性随机试验由于招募人数不足,未能评估儿童患者静脉注射组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)的安全性。在引入机械血栓切除术之前,静脉注射 组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)是儿童动脉性缺血性卒中的唯一超急性疗法。

 

TIPS扩展研究(TIPSTER)报告称,在接受溶栓治疗的儿童中没有严重的颅内出血发生,在症状出现后4.5小时内静脉注射组织型纤溶酶原激活剂,严重颅内出血的发生风险很低。关于机械血栓切除术,2015年发表了几项随机临床试验,显示出对成人大血管闭塞的血管内再通的有效性和安全性,发现了临床获益。但在儿童方面的证据不多,回顾性的Save ChildS研究首次提供了 机械血栓切除术的安全性证据,在大多数有大血管闭塞的动脉缺血性卒中儿童中,再灌注率高,临床效果好。

 

近日,Lancet子刊《柳叶刀-儿童与青少年健康》刊登了一篇文章,系统介绍了过去15年来儿童动脉性缺血性卒中在以下三个方面的进展: 超急性疗法,如静脉溶栓和机械取栓;危重症治疗;以及卒中二级预防

 

超急性疗法

静脉溶栓

阿替普酶的静脉溶栓治疗对缺血性卒中成人患者来说,如果在4.5小时内进行治疗,效果会明显提高,二十多年来一直是超急性卒中治疗的主要手段。然而,在儿童中尚未完成前瞻性试验, 何时以及如何在儿童中使用这些治疗方法还存在争议

 

国际儿童卒中研究是儿童动脉性缺血性卒中和脑血栓形成的注册登记研究,至今已在34个国家招募了6000多名儿童。2009年,一项观察性队列研究分析了研究中入组患者静脉注射阿替普酶的使用情况,发现687名儿童中只有9名接受了静脉注射阿替普酶,从卒中发生到治疗的平均间隔时间为3.3小时。

 

2010年由美国国家卫生研究院资助的TIPS研究是一项前瞻性的多中心研究,旨在探索儿童静脉注射阿替普酶的安全性、最佳剂量和可行性,并评估阿替普酶的药代动力学和接受治疗患者的90天结果。该研究在 3 年后因患者招募不足而结束,但 TIPS 研究促进了儿童卒中中心的发展,这些中心具备识别、诊断和急性治疗儿童缺血性卒中的能力。一项后续研究TIPSTERS报告说,在4.5小时内接受阿替普酶治疗的26名儿童中,没有患儿出现症状性颅内出血,研究证实, 儿童静脉注射组织型纤溶酶原激活剂后出血的发生风险似乎很低

 

机械取栓

关于机械血栓切除术在儿童中的应用,出现过一些病例报告和荟萃分析,在2020年,Save ChildS研究为机械血栓切除术用于儿童大血管闭塞动脉缺血性卒中提供了多中心证据。在该研究中,再通率和不良事件与在成人大型随机对照试验中的结果相似,而且儿童的神经系统结局普遍良好。

 

Save ChildS研究的一项亚组分析提供了证据,表明机械血栓切除术甚至在症状发生后24小时内也是安全的。然而, Save ChildS研究有一定的局限性,不能得出确定性的结论。

 

危重症治疗

成人卒中后的血压调节时机和方法仍存在争议,儿童卒中的原因与成人有很大不同,因此更不确定。在成人患者中,对于未接受阿替普酶或其他再灌注疗法的患者,传统上建议在卒中后的头24小时内允许高血压的发生(最高220/120mmHg),然后在随后的48-72小时内逐渐降低血压,但针对这种策略的证据相互矛盾。对于动脉病变或持续血管闭塞导致的卒中儿童(或成人患者),可能需要较长时间的高血压以维持足够的脑灌注,而那些重新通畅的患者可能需要更快速地降低血压以避免再灌注出血和损伤。

 

儿童在急性卒中期间比成人更容易出现癫痫发作,应积极治疗,以减少脑代谢需求和缺血性炎症及损害加重。以前曾发表过关于小儿急性卒中管理的其他建议,包括入住重症监护室,维持氧饱和度在94%以上,对高危儿童进行输液和深静脉血栓预防。据报道,儿童急性缺血性卒中后的头30天内发生出血性风险高达30%,其中只有约3%的出血是有症状的。

 

另一个队列研究发现在卒中后7天内开始抗凝治疗的儿童有4%的症状性出血风险。值得注意的是,据报道,儿童急性缺血性卒中血栓切除术后的颅内出血率低至1%。儿童卒中后的抗凝治疗在特定人群中可能是必须的,如患有先天性心脏病的儿童,这可能使超急性治疗的决策变得复杂。

 

卒中二级预防

儿童卒中后的 复发率为7%到35%,人群研究表明5年复发率在40%以上,动脉病变是最能预测复发的因素,还没有随机试验来评估卒中二级预防方法的疗效。 抗血小板治疗是儿童动脉性缺血性卒中长期二级预防的主要手段,但在特殊情况下,如心脏或血栓性疾病,可以考虑抗凝治疗。成人卒中后通常推荐长期抗血栓治疗,儿童患者的治疗时间取决于基础病因和卒中复发风险。

 

对于病情有望稳定或改善的患者,如非进展性局灶性脑动脉病变(炎症或夹层型),或隐源性卒中,一般治疗2年,卒中发生1-2周之后,复发很少见。慢性疾病,如进行性动脉病、心脏疾病或血栓性疾病,可能需要更长或终身的治疗和监测。

 

与成人一样,在特殊情况下儿童患者需要额外的特殊治疗,如免疫抑制治疗脉管炎和血管再造手术。 患有镰状细胞病的卒中儿童需要终身输血治疗,以防止卒中复发和其他疾病相关的并发症。其他生活方式策略,包括饮食、运动、避免吸烟,以及监测高血压、血脂异常或胰岛素抵抗,可以帮助长期优化动脉健康。

 

关于缺血性卒中的细胞疗法,儿童大脑的高度可塑性被认为为再生疗法提供了独特的选择。然而,由于超急性疗法(如全身溶栓和机械血栓切除术)的时限有限,只有少数儿童患者有资格接受这些旨在尽量减少缺血引起脑损伤的疗法。关于人类干细胞逆转神经系统不良结局的潜力,越来越多的研究为儿童卒中患者带来了希望。在临床前环境中,特别是在脑缺血的啮齿动物模型中取得了初步成功,但在人类中使用干细胞疗法的证据仍然不足。在干细胞成为儿童的治疗选择之前,仍必须应对技术和伦理方面的挑战。

 

参考文献:

Lancet Child Adolesc Health. 2021 Jul 28; S2352-4642(21)00167-X.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者:卢秀玲,毕业自北京大学公共卫生学院,曾在某知名医学网站担任医学总编辑,负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

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