柳叶刀：2型糖尿病患者的肥胖管理

医咖会

近十年来，2型糖尿病患者的管理经历了重大的概念变化，治疗目标转向包括心血管高风险亚组人群的心脏改善目标，加上以葡萄糖为中心的目标。出现这一变化，是由于有研究表明，在标准治疗的基础上使用一些降糖药物，可以进一步降低心肌梗死、卒中和心血管死亡的风险，这独立于降低血糖浓度之外。然而，即使出现了这一重大演变，2型糖尿病的治疗框架还是集中在预防或治疗下游的不良代谢后果，这些后果往往发生在病程后期。

一个有希望的机遇是在上游进行干预，解决2型糖尿病及其相关代谢并发症的关键病理生理驱动因素：肥胖。 持续减轻至少15%的体重对2型糖尿病的进展有重大影响，可促使相当一部分患者疾病缓解，并明显改善许多其他代谢状况。

近日，《柳叶刀》期刊刊登了一篇文章，总结了可减轻2型糖尿病患者体重的药物，提出了一个新的治疗框架，并探讨了在2型糖尿病患者中广泛实施这一治疗框架存在的挑战。

减轻2型糖尿病患者体重的药物

五种药物（即 奥利司他、芬特明-托吡酯、纳曲酮-安非他酮、利拉鲁肽3.0mg和索马鲁肽2.4mg）被全球一个或多个监管机构批准用于长期体重管理。芬特明被批准在短期内使用（即最多3个月），但其长期使用的风险-获益情况不乐观。芬特明被广泛处方，主要是在美国，尽管被广泛使用，但已发表的最长的芬特明安慰剂对照试验仅持续了36周。奥利司他被批准用于肥胖症治疗已超过20年。其适度的减重效果是由于将脂肪吸收减少了大约30%。

过去十年来，一些集中作用于减少饥饿感或促进饱腹感的药物陆续上市，包括纳曲酮-安非他酮、芬特明+托吡酯、GLP-1RA利拉鲁肽。还没有这些药物的直接比较结果，临床试验表明，平均而言， 这些新型药物有助于2型糖尿病患者在12个月内减少3-7%的减重。

2016年的一项系统综述和荟萃分析（纳入了2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者研究）显示，在这些药物中，芬特明-托吡酯减少体重至少10%。降低体重的效果与发生不良事件的风险间有直接的关系。不同药物的不良反应性质不同，但总体来看，干预组的总体停药率都低于安慰剂组。基于STEP临床试验结果，2021年6月，美国FDA批准每周2-4mg索马鲁肽用于长期体重管理。

维持体重降低作为2型糖尿病的主要治疗目标

随着新治疗选择的出现，现在是时候考虑将2型糖尿病患者的治疗重点从单纯以血糖为中心转移到解决肥胖问题上了，肥胖是胰岛素抵抗的核心驱动因素，也是导致β细胞衰竭的因素。

研究认为， 对于相当多的2型糖尿病患者来说，达到并保持大幅减重（最好>15%）应该被定位为初始的主要治疗目标。减重的临床获益是连续性的，但与较小的减重量相比，减重至少15%更有可能破坏2型糖尿病的病程。这一概念得到了DiRECT研究的支持，在该研究中，体重减轻至少15%的参与者达到了最佳的2型糖尿病缓解。

此外，减重手术的死亡率获益在体重减少15%以上时是明显的，无论通过何种办法达到这一效果。对新型药物的研究，如索马鲁肽2.4mg和tirzepatide 15.0mg，报告了超过25%的2型糖尿病患者可以轻松降低体重达15%，而且这种体重减轻与大多数参与者的血糖控制正常化存在相关性。

研究者认为，无论初始体重是多少，减少2型糖尿病患者的脂肪组织都可能有益处。这一概念类似于2型糖尿病患者降低低密度脂蛋白胆固醇的理由，无论低密度脂蛋白的起始浓度如何，降低带来的益处是明显的。

在主要由胰岛素抵抗驱动的2型糖尿病人群中，以体重管理为核心的方法所带来的好处将是最大的，因此，这种方法应优先在这一亚组中使用。在大多数2型糖尿病患者中，减重可以促进血糖控制和心血管危险因素的改善，因此，在大多数患者中，减重应该仍是2型糖尿病和心血管风险管理多策略的一个关键部分。 需要对导致大量减重的方法进行监测，以确保获益大于风险。

年轻患者或新诊断的2型糖尿病患者更有可能通过减重来达到病情缓解。但这种以体重管理为中心的方法的益处，与糖尿病病程无关，即使是病程长的2型糖尿病患者也应考虑。

不过，还没有随机研究显示，与标准治疗相比，减重对2型糖尿病患者的心血管结局有好处。然而， 越来越多的证据支持通过减重来减少大血管和微血管并发症。一些随机对照试验在二次分析中报告了这些终点，高质量的前瞻性观察研究，如EPIC-Potsdam研究，观察到无论基线BMI如何，减重与2型糖尿病患者的微血管并发症减少相关。

将降低心血管风险作为2型糖尿病和已有心血管或肾脏疾病患者的核心目标，但没有取代优化血糖控制的目标，与此类似， 以体重管理为中心的新目标，不会取代血糖控制的并行目标，也不会取代降低2型糖尿病微血管和大血管并发症风险的其他策略。在很多病例中，减重达两位数会改善血糖，但仍应进一步增加降糖策略，以最大限度地降低微血管风险，如果体重减轻无法达到血糖目标，则可依次进行，如果有临床紧迫性，则可同时进行。

在所有患者中，即使那些达到血糖目标或糖尿病缓解的患者，也应根据现有证据继续全面管理微血管和大血管并发症风险。因此，对肥胖的管理不是替代现有目标，而是对现有治疗目标的补充。然而， 将重点转移到优先考虑减重是很重要的，这是一种积极主动的方法，以解决2型糖尿病疾病过程中的一个关键驱动因素， 其好处远远超过单纯降低血糖。

将持续减重作为主要治疗目标的实际考虑因素

在重新定义2型糖尿病患者的治疗目标以关注持续减重时，有一些重要的考虑。其中比较重要的是，需要通过更新治疗指南来推动这一举措，不仅需要通过生活方式干预、药物治疗和减重手术大量减重后2型糖尿病缓解的新证据，还要特别关注维持体重减轻作为2型糖尿病患者的主要治疗目标，取代长期以来只关注血糖的做法。

不过，许多2型糖尿病患者可能不愿意使用饮食干预、药物或手术来治疗肥胖。即使这些干预措施受到追捧，一些干预措施，如手术甚至是终身注射药物，也很难扩大规模，从而难覆盖所有可能受益的人。减重手术的主要贡献之一是表明了，大量和持久的体重减轻策略可以扰乱2型糖尿病的病程，增加了研发更有效的非侵入性干预措施的动力。随着这些治疗方法的出现，患者将会有更多的选择。