柳叶刀：肝硬化的治疗注意事项

是慢性肝脏炎症的结果，随后出现弥漫性肝脏纤维化，正常的肝脏结构被再生的肝脏结节所取代，最终导致肝脏衰竭。慢性肝脏炎症不会在所有患者中都发展为肝硬化，但当进展发生时，其进展的速度从几周（完全胆道梗阻患者）到几十年（有长期病因的患者，如丙肝）不等。肝硬化初始会有一个相对较短的几个月到几年的无症状阶段；有症状的阶段，通常被称为失代偿期肝硬化，出现各种并发症，导致患者频繁入院，患者的生活质量严重受损。

 

近日，《柳叶刀》刊登了一篇文章，总结了肝硬化的全球疾病负担、病因和危险因素、临床特征、诊断、并发症和治疗策略，下文主要介绍了肝硬化治疗中的注意事项。

 

一般考虑

在确认患者为肝硬化后，疾病管理的目标是 尽可能逆转病因，延缓肝脏失代偿，监测肝细胞癌和食管静脉曲张，处理并发症，确定患者预后，并评估是否适合进行肝移植。

 

对所有肝硬化患者进行初始实验室评估的目的为确定病因。 超声检查，包括多普勒超声，是用于疑似肝硬化患者的初始影像学检查方式；超声检测到的直接或间接体征可以帮助确诊。

 

非肥胖的肝硬化患者，每日能量摄入量应该是35kcal/kg，包括每日蛋白质摄入量1.2-1.5g/kg，同时根据需要补充维生素和锌。建议 少量多餐的高热量饮食和睡前点心，是实现目标的最简单方法。 任何原因引起的肝硬化患者都应禁酒，并建议戒烟。

 

对所有肝硬化患者应进行甲肝病毒、乙肝病毒、肺炎球菌肺炎和流感的免疫接种。如果需要镇痛药物，肝硬化患者可以安全地使用扑热息痛，剂量不超过每天2g，但 应避免使用非甾体类抗炎药（尤其是失代偿期肝硬化患者），因为它们可以诱发急性肾损伤。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻断剂可引起腹水患者的低血压和肾衰竭，也应避免使用。他汀类药物对代偿期肝硬化患者是安全的，但由于存在横纹肌溶解的风险，应谨慎使用，且剂量要小。

 

对于任何阶段的肝硬化患者，都应考虑病因治疗。减肥是治疗非酒精性脂肪肝的主要手段，对肥胖和任何原因引起的肝硬化患者都有好处。

 

肝硬化失代偿期的治疗

失代偿期肝硬化的治疗应针对每一种具体的并发症进行，一个并发症经常与其他并发症一起出现。然而，最近的一项随机对照试验对上述理念提出了质疑，该试验评估了20%白蛋白输注是否能改善777名因失代偿期肝硬化而住院的患者预后（即感染、肾功能不全或死亡风险），这些患者都有并发症，血清白蛋白低于30g/L。结果显示，重复白蛋白输注相比标准治疗没有显示出任何益处。

 

到目前为止，除了治疗直接病因外，没有任何可用的治疗方法对失代偿期肝硬化的整体病程有影响，研发可改善病情的药物仍是一个研究领域。肝移植是失代偿期肝硬化患者的最终治疗方法，当移植的预期存活率优于不移植时，应考虑肝移植，在此基础上， 失代偿期肝硬化或终末期肝病模型（MELD）评分在15分以上的患者应考虑进行肝移植。

 

患者预后和疾病评分

肝硬化患者可大致分为代偿期肝硬化（死亡风险低）和失代偿期肝硬化（死亡风险高）。与普通人群相比，代偿期肝硬化患者的死亡风险增加5倍，而失代偿期肝硬化患者的死亡风险增加10倍。代偿期肝硬化患者从诊断开始的中位生存期为9-12年，随着肝功能失代偿的发生，生存期降至2年。

 

丹麦的一项大型人群研究纳入了约15000名主要由酒精引起的肝硬化患者，肝硬化患者1年内的生存率为66%，5年内为38%，10年内为22%。代偿期肝硬化患者1年的存活率为83%，在有静脉曲张出血的情况下降至80%，有腹水的情况下降至71%，同时有腹水和静脉曲张出血的情况下降至51%，有肝性脑病的情况下降至36%。失代偿的年度风险因病因而异，丙型肝炎相关肝硬化患者为4%，酒精相关肝硬化患者为6-10%（持续饮酒者更高），乙型肝炎相关肝硬化患者为10%。肝脏失代偿风险与血清白蛋白水平低、MELD评分高和门静脉压力增加相关。

 

患者存活率不仅取决于肝病的严重程度，也取决于是否有合并症。随着肝硬化人群的老龄化和非酒精性脂肪肝继发肝硬化患病率的增加，心血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病、肌肉疏松症和虚弱将成为导致不利结局的主要因素。肝静脉压力梯度测量的门静脉压力与肝脏失代偿和死亡风险相关。

 

Child-Turcotte-Pugh评分使用血清白蛋白、胆红素、凝血酶原时间以及主观评估的腹水和肝性脑病等参数，将患者大致分为A、B和C级。A级患者一般为代偿性肝硬化，这类患者可以接受手术，死亡风险低。MELD评分使用血清胆红素、国际正常化比率和血清肌酐等客观指标，得分在6至40分之间。 MELD评分越高，死亡的风险就越大，例如，MELD评分为40分的患者，如果不进行肝移植，存活时间不超过3个月。MELD评分不超过12分的患者，3个月内的死亡风险非常低，即使进行大手术也是如此。

 

肝细胞癌的管理

肝细胞癌约占所有原发性肝癌的90%，每年有1-4%的肝硬化患者会发展为肝细胞癌。乙型肝炎和丙型肝炎是发生肝细胞癌的最重要风险因素；非酒精性脂肪肝也是一个越来越被认可的肝细胞癌风险因素，可以在没有肝硬化的情况下发生肝细胞癌。代谢综合征、糖尿病、肥胖和肝细胞癌之间的关联证据也在不断积累。

 

对于肝硬化患者，建议每6个月通过超声检查监测肝细胞癌的发生。超声检查中直径为1厘米或更大的病变，要通过CT或动态对比增强MRI进行随访检查。在造影剂成像检查中，肝细胞癌在动脉期比周围的肝脏更亮（这被称为动脉增强），在静脉期和延迟期比周围的实质更暗（所谓的延迟冲洗），诊断肝细胞癌的灵敏度为89%，特异度为96%。

 

巴塞罗那肝癌分期系统被广泛用于肝细胞癌的分期和管理。对于非常早期的肝细胞癌（在该系统中为0期）可以进行肝脏切除或肿瘤消融；对于早期疾病（A期）则建议进行肝移植。中期（B期）疾病可能会从放射治疗中受益。免疫疗法（包括阿特珠单抗）和贝伐珠单抗的组合，可用于晚期（C期）患者。

 

最近的数据表明，非病毒性肝细胞癌（尤其是非酒精性脂肪性肝炎相关肝细胞癌）患者对免疫疗法的反应可能较差。为末期（巴塞罗那肝癌分期D期）疾病的患者（Child-Turcotte-Pugh评分为C级，或身体状态不佳）只能接受支持性治疗。

 

参考文献：

Lancet. 2021 Sep 17;S0140-6736(21)01374-X.