肝内胆管癌是一种总体来说恶性程度比较高的肿瘤。治疗上，早期肝内胆管癌主要治疗手段为手术切除，术后根据情况可能辅助化疗、放疗，其它治疗包括肝移植、局部介入治疗。对于转移性肝内胆管癌，以及局部治疗失败的肝内胆管癌，目前一线标准治疗是吉西他滨为基础（联合顺铂、替吉奥或奥沙利铂）方案的化疗，其它一些化疗方案，比如 FOLFOX、FOLFIRI、紫杉类也可以在一线化疗失败后尝试，对于化疗失败的情况，靶向治疗在肝内胆管癌的治疗中有重要的地位，并且大部分需要结合基因检测的结果进行选择。因此，对于肝内胆管癌的治疗，早期肿瘤不需要做基因检测，晚期肿瘤是需要做基因检测以指导靶向药的选择的，具体如下：

1.FGFR2 融合： FGFR 抑制剂，如培米替尼等；

肝内胆管癌中 FGFR 融合基本发生在 FGFR2，注意是融合，不是突变或扩增。临床试验中发生突变或扩增或其它 FGFR 位点融合的情况下，目前的 FGFR 抑制剂无效。肝内胆管癌中 FGFR2 融合发生率约 13-17%，使用 FGFR 抑制剂有效率约 23%-36%。

2.IDH1 突变： IDH1 抑制剂，如艾伏尼布；

肝内胆管细胞癌 IDH1/2 突变率为 10%-23%，主要为 IDH1 突变。艾伏尼布临床研究显示有效率仅 2%，但疾病控制率 51%，中位无进展生存时间和总生存时间分别较安慰剂组延长 1.3 和 1.1 月。

3.BRAF-V600E 突变：曲美替尼+达拉非尼；

肝内胆管癌 BRAF-V600E 突变率为 3%，上述靶向药物组合的有效率可达约 50%。

4.NTRK 融合： NTRK 抑制剂，如拉罗替尼、恩曲替尼；

这是基于泛肿瘤研究的推荐。胆道系统肿瘤 NTRK 融合发生率约 0.75%，暂无 NTRK 抑制剂在单纯胆管癌中的有效率数据，但在泛肿瘤 NTRK 融合患者中有效率超过 70%。

5.MSI-H/dMMR/TMB-H： PD-1 单抗；

这也是基于泛肿瘤免疫治疗研究所作出的推荐，泛肿瘤中，针对 MSI-H/dMMR 晚期经治肿瘤，PD-1 单抗有效率约 40%，针对 TMB-HR 晚期经治肿瘤，PD-1 单抗有效率约 30%。胆管癌中 MSI-H/dMMR 发生率约 1.2%。

6.RET 融合： RET 抑制剂，如普雷西替尼；

RET 融合在肝内胆管癌中非常罕见。缺乏肝内胆管癌中 RET 抑制剂的大样本数据。基于普雷西替尼的 RET 融合泛肿瘤数据，有效率达 50%，其中胆管癌 2 例也有效。

7.HER2 扩增或过表达：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗

见于 5%的肝内胆管癌，而肝外肝管癌、胆囊癌、壶腹部肿瘤更多见（13-19%）。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗在胆道肿瘤的有效率为 23%。

如果因为没有标本或其它原因不打算进行基因检测，有什么靶向药可以考虑尝试？

1.仑伐替尼+PD-1 单抗；

有效率 10%，疾病控制率 21%。

2.瑞戈非尼；

有效率 9.1%-11%，疾病控制率 56%-64%。

此外，肝内胆管癌中有 6.6%左右的 EBV 阳性胆管癌，这部分患者如果存在着淋巴上皮瘤样亚型，提示免疫治疗有效的可能。EBV 阳性判定方法为 EBERs 染色。

请咨询主管医生进行基因检测及指导药物的使用。以上部分药物如 NTRK 抑制剂、FGFR 抑制剂等，价值昂贵或尚未在国内上市，各位病友如果测序发现符合用药的基因改变，强烈建议参加相应新药临床研究。可以参考我前面发表的一篇介绍参加新药临床研究的科普文章“标准治疗方案都已经耐药，想参加新药临床研究，应该怎么办？”。我科室长期开展多项靶向治疗、免疫治疗的新药临床研究，如 NTRK 抑制剂、RET 抑制剂、免疫治疗单药及联合治疗等，也即将开展一项 FGFR 抑制剂新药研究。欢迎各位病友咨询。