殷欣

TIGIT抗体：肿瘤免疫治疗新星<p>在实体瘤全面进入免疫治疗的时代，免疫检查点抑制剂已经成为癌症治疗的热门领域，其中以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物在临床运用最为广泛，在各种实体瘤当中都获批了一线或者二线治疗的适应症。然而，临床当中，免疫治疗单药有效率仍然偏低，仅有部分患者（约20%）能够获得较为满意的临床疗效，很多患者仍然对PD-1/PD-L1抑制剂治疗无反应或者表现为原发耐药性。</p> <div>肿瘤的基础研究发现，肿瘤细胞除了通过激活PD-1/PD-L1信号逸免疫杀伤，还可以通过调控其他免疫检查点，如TIGIT、LAG-3、TIM-3、OX40来逃逸淋巴细胞介导的免疫杀伤。今天我和大家介绍初步崭露头角的免疫治疗新型抗体——TIGIT抗体。</div> <div>什么是TIGIT抗体？</div> <div>在T淋巴细胞表面，存在许多重要的功能调控分子，他们对T细胞的活化、增殖和发挥抗肿瘤效应具有非常重要意义。相对于我们目前熟悉的PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂而言，TIGIT是新近发现具有免疫抑制功能的细胞表面蛋白，其全称是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immune receptor with Ig and ITIM domains）。TIGIT是一种抑制性受体，属于免疫球蛋白超家族，具有许多免疫调节蛋白的特征性结构，并且在多种免疫细胞类型上表达，包括活化的CD8+T、CD4+T细胞、自然杀伤（NK）细胞、调节性T细胞（Tregs）和滤泡辅助性T细胞等等。 </div> <div> </div> <div> </div> <div> </div> <div>我们知道，CD8+T细胞和NK细胞是肿瘤微环境中主要发挥杀伤肿瘤细胞作用的效应细胞。TIGIT蛋白在CD8+T细胞及NK细胞膜表达，被其配体CD155（PVR）或CD112（通常在肿瘤细胞表面表达）激活后，通过信号通路的传导，能够抑制CD8+T细胞和NK的免疫杀伤活性，从而使肿瘤细胞逃逸免疫细胞的杀伤。除此之外，TIGIT在调节性T细胞（Tregs，抑制性免疫细胞），特别是肿瘤浸润性Tregs上的表达增强，促进其发挥免疫抑制功能，分泌免疫因子，营造免疫耐受微环境，进一步促进肿瘤细胞逃避免疫杀伤。因此，通过应用TIGIT抗体，阻断TIGIT蛋白诱导的免疫耐受，有望提高机体抗肿瘤免疫功能。</div> <div>TIGIT抗体在实体瘤中疗效如何？</div> <div>TIGIT抗体作为被寄予厚望的免疫检查点抑制剂，从发现至今才短短十几年，但已经作为免疫治疗新型靶点进入了临床试验。</div> <div>在众多TIGIT靶点研究中，罗氏制药公司率先获得突破。2021年1月5日，其TIGIT单抗tiragolumab获得美国食品和药物管理局（FDA）授予的突破性疗法资格（BTD）认定，用于联合阿替利珠单抗（泰圣奇Tecentriq），一线治疗PD-L1高表达、无EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌患者。此次突破性疗法资格授予是基于CITYSCAP的2期临床研究。CITYSCAPE研究入组了135例EGFR、ALK、PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌患者，患者入组后按照1：1随机分入Tiragolumab联合阿替利珠单抗，或安慰剂联合阿替利珠单抗组。</div> <div>临床研究通过10.9个月随访发现，在意向性治疗分析患者群体中，与阿替利珠单抗治疗相比，tiragolumab+阿替利珠单抗联合治疗的客观缓解率（ORR）显著提高（37% Vs. 21%）、将疾病恶化或死亡风险显著降低42%。而亚组分析发现，对PD-L1高表达（TPS≥50%）患者，阿替利珠单抗单药治疗相比，tiragolumab+阿替利珠单抗联合治疗显著提高ORR（66% Vs.24%）、将疾病恶化或死亡风险显著降低70%。</div> <div>CITYSCAPE研究发现，tiragolumab与阿替利珠单抗联合治疗具有良好的耐受性，在所有3级或以上药物相关不良反应的发生率方面，联合治疗组与阿替利珠单抗治疗组相似。</div> <div>在tiragolumab+阿替利珠单抗联合治疗转移性非小细胞肺癌临床研究获得成功的基础上，罗氏公司使用TIGIT治疗小细胞肺癌（SKYSCRAPER-02研究）、局部晚期食管癌（SKYSCRAPER-07研究）、转移性食管鳞状细胞癌（SKYSCRAPER-08研究）和宫颈癌（SKYSCRAPER-04研究）等多项临床研究正在如火如荼的进行中。</div> <div>随着罗氏制药TIGIT抗体在治疗非小细胞肺癌的临床研究获得成功，国内外其他制药企业也不甘落后。全球范围内，据不完全统计，已进入临床研究阶段的TIGIT抗体有十余个。默沙东公司一项名为MK-7684的针对非小细胞肺癌适应症（TIGIT单抗Vibostolimab联合PD-1单抗与化疗）的研究已处在II期临床研究阶段；针对黑色素瘤（联合PD-1单抗）也在I/II期临床阶段。默沙东还探索了TIGIT单抗联合PD-1单抗再联合CTLA-4单抗在黑色素瘤适应症中的应用。</div> <div>我国制药研发人员也不甘于人后。百济神州在研TIGIT单抗ociperlimab（BGB-A1217）联合抗PD-1百泽安的AdvanTIG-302全球III期临床试验已于今年6月17日完成首例患者给药。该试验旨在评估该用药组合用于治疗PD-L1高表达且无EGFR突变或ALK易位转移性NSCLC患者。除此之外，在晚期肝细胞癌中，神州百济也启动了TIGIT单抗联合替雷丽珠单抗(百泽安）及BAT1706（百济贝伐珠单抗）治疗肝癌的有效性和安全性的2期随机对照临床研究。信达生物公司也于2021年7月宣布，其抗PD-1/TIGIT双特异性抗体的I期临床研究完成中国首例患者给药。该研究的主要目的为评估IBI321双特异性抗体在标准治疗失败的晚期恶性实体瘤受试者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性，结果令人期待。</div> <div>结语</div> <div>随着肿瘤免疫研究的进展，新的免疫检查点分子不断被发现，肿瘤免疫治疗范围也随之扩展。作为肿瘤免疫治疗新型靶点，TIGIT抗体药物的蓬勃发展将为晚期实体瘤患者带来新的希望以及更好的生存获益。</div> <div> </div> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/74673/38/16083/98470/6136d8d5E7acb4c9c/c4291cb0d4266c47.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p> </p>

聊聊肝占位那些事<p><strong>“医生， 你快帮我看看，昨天体检报告说我肝上发现个占位，什么是占位啊，会是肿瘤吗？拿到报告我一晚上都没睡，不会是肝癌吧！”</strong>在门诊，我常常会遇这样惴惴不安，带着 B 超报告前来就诊的患者。那么今天我们就一起来聊一聊肝占位那些事吧！</p> <p><strong>什么是肝占位呢？</strong></p> <p>肝占位又称为肝脏占位性病变，它是指在体检或其他疾病的超声、CT、磁共振等检查中，发现在正常肝实质基础上，出现异常回声区或者密度区。肝脏的占位性病变实际上是一个比较笼统的称呼，它包括良性的肝占位以及恶性的肝占位。实际上，在体检当中发现的肝占位，绝大多数都属于良性的肝占位病变，最常见的就是肝囊肿，肝血管瘤，肝硬化结节等。当然，还有一些比较少见的良性肝占位性病变，如局灶结节增生，肝腺瘤，炎性假瘤，肝紫癜病等等。这些良性的肝占位在不同人群中发生率有所不同。而恶性的肝占位性病变包括原发性的肝细胞癌，肝内胆管癌，肝母细胞瘤，肝脏肉瘤，淋巴瘤以及各种转移性肝癌等。在恶性肝占位性病变中，原发性肝细胞癌以及转移性肝癌发生率最高。</p> <p><strong>哪些人群发现了肝占位要特别注意呢？</strong></p> <p>由于我国是乙肝大国，全世界 50%的新发肝癌患者都源于中国。因此，对于乙肝携带者或者有肝癌家族史的人群，体检发现了肝脏占位性病变，需要进一步进行甲胎蛋白/异常凝血酶原等肿瘤标志物的检查，以及肝脏增强 CT/磁共振来明确诊断。另外，由于各种原因（丙肝感染，酒精性肝病，非酒精性脂肪性肝病，代谢性肝病，自身免疫性肝病）而发展为肝硬化的人群，也是发生肝癌的高危人群。因此建议有肝硬化的患者，男性超过 40 岁，女性超过 50 岁要每半年进行肝病体检。体检当中如果发现肝占位，需要进一步除外肝癌的可能。</p> <p>由于肝脏血供丰富，全身各个部位的肿瘤都能够通过血液播散而转移到肝脏，发生肝转移瘤。因此，对于已经有其他原发肿瘤的患者，尤其是消化系统肿瘤患者，建议每半年进行肝脏影像学检查，早期发现转移性肝癌。临床研究表明，能够接受早期治疗的肝转移瘤患者，治疗疗效明显优于出现了症状再进行治疗的患者。</p> <p><strong>如何判断肝占位是良性占位还是恶性肿瘤呢？</strong></p> <p>肝脏占位性病变的首次确诊诊断十分重要。除了肝穿刺病理活检，目前临床检查中最准确的检查方法就是增强磁共振的检查。有经验的影像中心磁共振的影像学诊断结果与肝占位病理符合度能够达到 90%以上。除了增强磁共振检查外，我们还需要进行肿瘤标志物的检查，并且结合患者既往肝病病史，合并的基础疾病以及家族史进行临床判断。</p> <p><strong>发现了肝占位，我应该怎么治疗？</strong></p> <p>对于肝占位病变，在治疗前一定要明确诊断，才能制定相应的治疗方案。举例说明，如果是肝囊肿，只要没有出现肝区胀痛的压迫症状，囊肿小于 5 厘米，并不需要特别治疗，只要定期随访囊肿大小即可。如果囊肿明显增大或者出现了压迫症状，可以考虑肝穿刺抽液或者腹腔镜下治疗。</p> <p>同样，对于发展缓慢的肝血管瘤，局灶结节增生，由于很少发生恶变，因此无症状的人群不需要特殊治疗。只有在考虑诊断不明确，怀疑恶变，或者占位明显增大的情况下，需要手术切除。</p> <p>如果是恶性的肝占位性病变如肝细胞癌，由于大多数患者是体检发现，疾病还处于早期的状态，因此也不用过度恐慌，早期进行手术切除或微创消融治疗，预后较为理想。而对于转移性肝癌，需要结合原发肿瘤制定系统的治疗方案，联合肝脏局部治疗（手术，介入，消融）及系统性治疗（化疗，靶向，免疫）来延长患者的总体生存。</p> <p>在本文结束时，我想要告诉大家的是，体检发现肝占位病变并不需要恐慌，因为大多数体检发现的肝占位都是良性疾病。肝脏占位性病变的确诊十分重要，如果临床明确诊断为良性的肝占位，多数只要定期随访即可，不需要特殊治疗。而如果属于肿瘤高危人群，每半年的肝病体检能够早期诊断，发现疾病早期治疗，获得最佳的预后。</p>

手术，消融，介入，靶向，免疫，肝癌患者如何选择最佳的治疗方案？<div>最近邻居何老伯胃口不好，肝区隐隐地不舒服，去医院做了个CT，报告拿回来一看，考虑肝癌，让进一步复诊检查。他的儿女们一下都炸了锅，赶紧上网去查怎么治。大儿子说，看外科，手术切除最靠谱；二儿子说，现在有最新的微创消融和介入治疗，不开刀就能治好；小女儿说，爸爸年纪大了折腾不起，吃靶向药打免疫针也能治肝癌，看内科。大家商量来商量去，没了方向。</div> <div>肝癌治疗有这么多选择，那么肝癌患者怎么选择最佳的治疗方案呢？</div> <div>我们先来谈一谈手术治疗吧！</div> <p class="article-img" contenteditable="false"><img style="width: 100%; height: auto;" src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/153461/32/1262/98949/5f768672E6e2eeb5b/1cc8af081e24149f.jpg" /></p> <div>肝癌的手术治疗其实包括2个方面，那就是手术切除肿瘤或者肝移植。而无论是手术切除或者肝移植，都得有个前提条件，就是发现的肿瘤属于早期，没有转移，这样的患者外科手术效果才比较好。那么什么样的肝癌属于早期肝癌呢？</div> <div>我国2019年版《原发性肝癌诊疗规范》指出，肝功能良好，不伴有血管，淋巴结及远处转移的单个的肿瘤，或3枚以内的多发肿瘤，属于早期肝癌，适合外科手术切除。在术前应对病人的全身情况及肝脏储备功能进行全面评价，肝功能良好且切除后余肝体积足够是实施手术切除的必要条件。</div> <div>而对于术前评估肝功能不佳，无法耐受手术切除的早期肝癌患者，肝移植是最好的选择。关于肝癌肝移植适应证，国际上主要采用米兰（Milan）标准、美国加州大学旧金山分校（UCSF）标准等。国内有杭州标准、上海复旦标准、华西标准和三亚共识等，这些标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求都是一致的，但对于肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。现阶段我国卫健委规范推荐采用UCSF标准，即单个肿瘤直径&le;6.5cm；肿瘤&le;3个，其中最大肿瘤直径&le;4.5cm，且肿瘤直径总和&le;8cm；无大血管侵犯。符合移植标准的肝癌患者，移植后五年生存率可达到70%。</div> <div>说完了肝癌的外科治疗，那么肿瘤消融又是怎么回事呢？</div> <div>肝移植对于肝功能不佳，无法耐受手术切除的早期肝癌患者来说，可以达到根治的效果。但肝移植手术复杂，技术要求高，且肝源紧缺，移植费用高昂，术后需要长期服用免疫抑制药物，对患者及家庭都是不小的挑战。对于无条件进行肝移植，或者高龄，合并心肺慢性疾病的早期肝癌患者，经皮微创消融治疗是最佳选择。</div> <p class="article-img" contenteditable="false"><img style="width: 100%; height: auto;" src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/140992/31/9788/101425/5f76867bE29c984bb/7020a007c57d1670.jpg" /></p> <div>经皮肿瘤消融术是在超声或CT、核磁共振等医学影像设备引导下，通过经皮穿刺等方式，对肿瘤组织运用化学消融、热消融或者冷冻消融技术，诱导肿瘤细胞坏死及肿瘤组织的局部灭活。灭活的肿瘤组织无需切除，会逐渐缩小并成为疤痕，疗效等同于手术切除。临床上最常应用的肝癌消融治疗主要为热消融，包括射频消融，微波消融、激光消融、高能聚焦超声和不可逆电穿孔（纳米刀）等。治疗过程中，医学影像设备为手术&ldquo;导航&rdquo;，精准定位肿瘤，在最大限度保护器官及组织功能的情况下消灭肿瘤，因此具有创伤小、疗效好、恢复期短，并发症轻微的特点。</div> <div>和手术切除相比，经皮消融治疗小肝癌有哪些优势？</div> <div>1.对于肿瘤直径小于3厘米的肝癌，消融疗效确切、创伤小，不用开腹，避免了大手术的创伤；</div> <div>2.术后恢复快，术后1-2天即可出院，对生活质量影响小；</div> <div>3.安全性高，术后并发症发生率低于开腹手术；</div> <div>4. 适应症较手术切除广，不仅适合原发性肝癌，对于手术无法切除的多发的转移性肝癌也适用；</div> <div>5. 消融治疗可以重复进行，特别适合多次复发的肿瘤病灶；</div> <div>6. 对患者肝功能、心肺功能要求较低，适合肝功能欠佳或其他器官功能不全而不能进行手术切除的患者；</div> <div>肝癌的介入治疗又是怎么回事呢？</div> <div>我们常说的肝癌介入治疗，也叫肝动脉化疗栓塞术（TACE术），是在不开刀的情况下，在皮肤上做3-5毫米的切口，经大腿的股动脉或者手腕处的桡动脉插管至肝动脉，将化疗药物、血管栓塞剂注射入肿瘤血管的一种微创治疗方法。</div> <div>我国是乙肝大国，大部分肝癌患者都是由于感染乙肝而起病。由于肝癌起病隐匿，早期通常没有任何症状，大部分患者确诊时就是中晚期肝癌，肿瘤直径较大，或多伴有肝内血管侵犯或远处转移，没有手术切除或者消融治疗机会。这部分患者是接受介入治疗的主要人群。</div> <div>介入治疗肝癌的优点在于：</div> <div>1 、通过肝动脉选择性灌注化疗药物，化疗药物浓度较静脉化疗高数十倍，毒性却比全身化疗小，通过碘油，明胶海绵等栓塞剂阻断肿瘤血供，双管齐下疗效好。介入术后疗效好的患者甲胎蛋白迅速下降，肿块缩小，疼痛减轻；</div> <div>2、介入手术属于微创治疗，局部麻醉即可，手术切口只有几毫米，高龄及体弱的患者也能进行。</div> <div>3、大部分患者介入术后恢复较快，治疗耐受性较好，4-6周左右即可重复治疗；</div> <div>4、介入治疗费用较低，部分不能手术切除的大肝癌，经过介入治疗肿瘤缩小后，可以进行手术切除；</div> <div>TACE治疗的最常见不良反应是栓塞后综合征，主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等。此外，还有穿刺部位出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害等不良反应。介入治疗术后的不良反应持续5~7d，对症治疗后大多数病人可以完全恢复。</div> <div>最后，我们来谈一谈肝癌的靶向治疗。</div> <div>肝癌作为一种全身性的疾病，早期或者中期可以通过多种局部治疗手段，包括手术切除，肝移植，射频消融，介<span style="-webkit-text-size-adjust: 100%;">入等方法进行治疗。而对于已经发生血管，淋巴结或远处转移的晚期肝癌患者，靶向治疗是标准治疗策略。</span></div> <p class="article-img" contenteditable="false"><img style="width: 100%; height: auto;" src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/130985/1/11412/89593/5f768687E8d1df392/8203ad4a42dc11e0.jpg" /></p> <p>&nbsp;</p> <div>根据国际权威指南及卫生部诊疗规范，以下几类肝癌患者推荐进行分子靶向治疗：</div> <div>1、诊断肝癌时合并肝内大血管侵犯（如门静脉，肝静脉，下腔静脉）的患者；</div> <div>2、肝癌合并远处转移的患者，如淋巴结转移，肺转移，骨转移，脑转移的患者；</div> <div>3、虽然没有出现血管侵犯、远处转移，但肝内多发性肿瘤，进行介入治疗效果不佳的患者；</div> <div>目前肝癌分子靶向治疗药物有哪些？</div> <div>一线分子靶向药物：</div> <div>1、索拉非尼</div> <div>索拉非尼是第一个获得美国FDA批准用于晚期肝癌的一线靶向治疗药物。在欧美地区开展的SHARP临床研究和在亚太地区开展的ORIENTAL国际多中心临床研究证实了索拉非尼在晚期肝癌中的治疗疗效和安全性。作为口服的酪氨酸激酶抑制剂，索拉非尼的作用主要是通过抑制肿瘤增殖及肿瘤血管生成，能够有效地延长晚期肝癌患者生存时间。</div> <div>2、仑伐替尼</div> <div>继2007年索拉非尼被批准为晚期肝癌一线用药后，多种抗血管分子靶向药物陆续展开国际大型III期临床试验，如布立尼布(Brivanib)、舒尼替尼 (Sunitinib)、 利尼伐尼(Linifanib)等，然而这些药物在控制肝癌的疗效方面均未能超过索拉非尼，试验都以失败告终。仑伐替尼(Lenvatinib，E7080)是新型酪氨酸激酶抑制剂。2018年，一项开放性、多中心、Ⅲ期非劣效研究(REFLECT)证明仑伐替尼在总体生存期OS方面不劣于索拉非尼。尤其值得一提的是，REFLECT研究亚组分析发现仑伐替尼对于亚洲肝癌患者，尤其是乙肝相关的肝癌患者生存获益显著。基于REFLCET研究，仑伐替尼先后获得日本，欧美，中国FDA上市批准，并与索拉非尼共同作为一线推荐地靶向药物写入了2019版卫健委《原发性肝癌诊疗规范》及 《CSCO原发性肝癌诊疗指南》。</div> <div>二线分子靶向药物：</div> <div>很多肝癌患者在运用索拉非尼初始有效，后期出现耐药的情况，这时就需要使用二线靶向药物进行治疗。瑞戈非尼是索拉非尼的氟代药物，其分子结构与索拉非尼相似，可抑制肿瘤微环境中的多种激酶，具有抗血管生成、抗肿瘤细胞增殖等作用。2016年，瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌RESORCE临床研究发现，瑞戈非尼较安慰剂可延长患者中位生存期和中位疾病无进展生存期。基于RESORCE研究，2017年，美国FDA和中国FDA相继批准瑞戈非尼用于索拉非尼治疗进展或耐药的晚期肝癌患者。</div> <div>对于其他晚期肝癌的二线治疗，美国FDA批准纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌病人。目前，中国企业自主研发的免疫检查点抑制剂，如卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗等正在开展临床研究。免疫治疗与靶向药物、化疗药物、局部治疗的联合方案也在不断地探索中。国产小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼用于肝癌病人二线治疗的临床研究近期也获得了成功，预计年底会获批肝癌二线靶向治疗适应症。</div> <div>此外，美国FDA批准卡博替尼用于一线靶向治疗进展的肝癌病人，批准雷莫芦单抗用于血清AFP水平&ge;400ng/mL肝癌病人的二线治疗。但是，这两种药物均未在国内上市。</div> <div>肝癌的治疗选择众多，看完了本文，希望能大家明确这样一个理念&mdash;&mdash;患者的肝功能基础，年龄，体能状况，肿瘤的大小和数目，是否存在转移及其他慢性基础疾病，决定了肝癌的治疗策略。在肿瘤治疗前，建议在有经验的中心进行全面、个体化的评估，选择最适合患者的治疗策略，才能使患者获得最佳的生存获益。</div> <p class="article-img" contenteditable="false"><img style="width: 100%; height: auto;" src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/148476/1/9767/93432/5f76868dEb7acf13f/bea8a8e4ccda6817.jpg" /></p> <p>&nbsp;</p>

转移性肝癌专题五：神经内分泌瘤肝转移怎么治？<div>神经内分泌肿瘤是一类少见而又容易误诊的肿瘤类型，可以发生于全身多个器官，最常见的发生部位在胃肠道及胰腺，夺去大名鼎鼎的苹果公司的创始人乔布斯生命的肿瘤就是胰腺神经内分泌瘤。神经内分泌瘤与其他肿瘤的不同之处在于，它能够分泌不同的内分泌激素或肽类释放入血，如胰岛素、胃泌素、胰高血糖素等，产生一系列临床表现。患者可以出现面色潮红，不明原因腹痛，顽固性腹泻，低钾血症及反复发作的消化道溃疡，低血糖等。当肿瘤体积增大到一定程度后，也会出现肿瘤压迫等相关症状。</div> <div>长期以来，由于临床医师对神经内分泌瘤缺乏相关的诊疗经验，检查手段不够，导致该疾病常常成为&ldquo;疑难杂症&rdquo;。很多患者辗转5-7年、多个临床科室才能最终确诊，极易延误诊治。因此，多数神经内分泌瘤患者确诊时分期较晚，已出现局部扩散甚至远处转移，失去了根治性手术治疗的机会，而转移最常见的部位就是肝脏。</div> <div>神经内分泌瘤肝转移应该如何治疗？</div> <div>首先，在任何抗肿瘤治疗前，我们都需要确定患者的病理诊断及肿瘤分期。</div> <div>神经内分泌瘤的病理诊断十分重要，病理根据患者的肿瘤细胞Ki67指数和核分裂像，将肿瘤分为G1,G2,G3期，恶性程度依次增高。G1-G2期患者我们通常称为神经内分泌瘤，而G3期则称为神经内分泌癌。三种病理分期的临床治疗也不尽相同。神经内分泌肿瘤G1/G2期的患者，即使发生肿瘤转移，仍然属于低度恶性肿瘤，这类患者的预后也较好。而G3期神经内分泌癌患者出现了肝转移预后较差。</div> <div>对于G1或G2期的患者，即使出现肝转移，也可以考虑手术切除或局部治疗，疗效较为理想。对于单个肝转移瘤，可行手术切除，而小于3cm 病灶可行消融治疗。对于年轻患者（年龄 &lt;45岁）、肿瘤原发灶已切除、同时无肝外转移，肝移植可以作为一种治疗选择，5年生存率为 48%-60%。由于神经内分泌肿瘤是富血供的实体肿瘤，对于多发或者肿瘤负荷较高的肝转移灶，肝动脉化疗栓塞（介入治疗）能够取得较好的疗效，对于症状缓解、肿瘤标志物下降以及影像学缩小的有效率分别为 73%-100%、57%-91% 及 33%-50%，症状控制时间可达 14-22个月。</div> <div>对于G3期的神经内分泌瘤肝转移患者或者有肝脏以外其他部分转移灶的患者，除了肝脏局部治疗外，还需要接受全身系统治疗。在发病部位上，由于胰腺神经内分泌瘤相对非胰腺神经内分泌瘤恶性程度更高，因而治疗方法也有所区别。</div> <div>神经内分泌瘤的系统治疗包括生物治疗，全身化疗及靶向治疗。</div> <div>生物治疗：</div> <div>生长抑素类似物（Somatostatin Analogs，SSA），包括奥曲肽、奥曲肽微球及兰瑞肽等。SSA一般用于G1/G2神经内分泌瘤，对于生长抑素受体阳性的G3患者也可以考虑，但不作为首选。</div> <div>全身化疗：</div> <div>链脲霉素联合5-FU 和/或表阿霉素用于治疗 G1/G2神经内分泌瘤，肿瘤缓解率为 35%-40%。替莫唑胺单药、联合化疗或者靶向药物（替莫唑胺&plusmn;卡培他滨&plusmn;贝伐珠单抗）对 G1/G2神经内分泌瘤均适用。但铂类联合依托泊苷（EP/EC）是G3神经内分泌癌患者的首选方案，特别对于病理 Ki-67＞55%的患者尤其适用。而 Ki-67＜55% 的神经内分泌癌一线可以考虑替莫唑胺为主的方案，目前尚无公认的二线化疗方案。</div> <div>靶向治疗：</div> <p>舒尼替尼是第一个研发成功获批应用于分化好的胰腺神经内分泌肿瘤治疗的抗血管生成靶向药物，主要作用靶点为VEGFR、PDGFR、c-kit及RET。一项Ⅲ期临床研究比较了舒尼替尼和安慰剂用于治疗晚期胰腺神经内分泌瘤的疗效，舒尼替尼组与安慰剂组的中位无进展时间分别为 11.4 个月、5.5 个月（P&lt;0.001）。遗憾的是，舒尼替尼没有在胰腺以外的神经内分泌肿瘤进一步进行III期临床试验，因此目前仅适用于胰腺神经内分泌瘤的患者。 &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp;</p> <p>依维莫司是一种口服的mTOR抑制剂。2011年依维莫司完成了用于分化良好（G1/G2）的胰腺神经内分泌瘤 III期随机对照临床试验，和舒尼替尼同期发表于顶级学术期刊《新英格兰医学杂志》。2015年伊维莫司在分化好的非胰腺神经内分泌肿瘤的III期临床试验也获得成功。2016年2月，美国FDA批准依维莫司治疗无法切除的、局部晚期或转移的进展性、分化良好、非功能性的胃肠道或肺源性神经内分泌肿瘤。因此，对于分化好（G1/G2）的胰腺神经内分泌瘤，舒尼替尼和依维莫司无论使用顺序先后，目前都是指南一线推荐的靶向药物。</p> <p>索凡替尼是和记黄埔医药自主开发的创新抗癌药物，是一种新型的口服抗血管生成-免疫逃逸激酶抑制剂，具有抗血管生成和免疫调节双重活性。2019年6月，索凡替尼以非胰腺神经内分泌瘤为适应证的III期临床试验SANET-ep在中期分析中达到主要研究终点，研究提前获得成功，填补中国非胰腺神经内分泌瘤靶向治疗空白。针对胰腺NETs的III期SANET-p研究同样获得了理想的结果，预计在2020年9月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会期间将正式公布试验数据。和黄医药已于2019年11月向国家药品监督管理局（NMPA）提交了索凡替尼用于非胰腺神经内分泌瘤的新药申请（NDA），并于12月获得优先审评资格，预计今年下半年会获批适应症。免疫治疗：</p> <p>神经内分泌瘤的免疫治疗目前仍然处于临床试验阶段，主要聚焦于PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂。然而，已有数据提示免疫单药治疗疗效相对有限。KEYNOTE-028研究使用帕母单抗治疗PD-L1阳性的类癌或胰腺神经内分泌肿瘤，6个月PFS为40%左右，12个月PFS为27%。对于进展缓慢的肿瘤而言，免疫治疗单药疗效并不理想。双免疫联合治疗提高药物疗效，免疫联合治疗（与化疗、靶向、PRRT联合）是未来研究的方向。</p> <p>放射性同位素治疗：</p> <p>肽受体放射性核素治疗（PRRT）是一种放射性同位素治疗，被用来治疗胃，肠和胰腺神经内分泌肿瘤和对于放射性碘治疗无应答的罕见的甲状腺癌，但目前国内很少有开展。今年欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）年会上公布的一项真实世界研究显示，PRRT可有效治疗生长抑素受体（SSTR）阳性神经内分泌瘤。美国临床肿瘤学年会（ASCO）公布的另一项CONTROL NET研究则提示，PRRT联合化疗在胰腺/中肠NET人群中获得更高的肿瘤缓解率，但在中肠神经内分泌瘤严重不良反应（血液学毒性）毒性发生率更高。</p> <p>结语</p> <p>随着影像学技术的不断发展，神经内分泌瘤的诊断手段越来越多，针对不同分级分期或部位的神经内分泌瘤所能选择的治疗方案也越来越多，推动了神经内分泌瘤个体化治疗的发展。神经内分泌瘤发生转移后，结合多学科的系统治疗和局部综合治疗，可以使患者总体生存期明显提升，生存质量必将得到进一步改善。</p>

转移性肝癌专题五：食道癌肝转移怎么治？<p>食管癌是我国常见恶性肿瘤，发病率和病死率分居恶性肿瘤的第六和第四位。全世界每年约有 45 万新发病例。我国处于东亚食管癌高发区，食管癌新发病例和死亡病例都占全球一半以上。东西方人群病理类型上存在巨大差异，我国食管癌以鳞癌为主，约占 90%，而欧美以腺癌为主，占 70%左右。</p> <p>由于早期食管癌的临床症状不明显，难于发现，大多数的患者确诊时已是局部晚期或远处转移，尤其是肝转移更常见。而发现食道癌肝转移，应该如何治疗呢？</p> <p><strong>如果仅存在肝转移性病灶，可以选择局部手术切除或射频消融术联合系统性化疗</strong></p> <p>出现食道癌肝转移后，首先应该评估病灶的可切除性。如果位置局限于局部肝叶，并且为寡转移灶，可以考虑行姑息性手术切除或通过微创的方法进行射频/微波消融术。切除或消融毁损寡转移病灶，能够大大提高食道癌肝转移患者的五年生存率。但为了预防未来的肿瘤复发，需要在术后进行系统性全身化疗。</p> <p><strong>除肝转移灶外，还存在其他多系统转移灶，建议进行系统性治疗来控制疾病进展</strong></p> <p>如果患者存在多个脏器的转移性食道癌，首选的治疗策略是系统治疗。对于食道腺癌的患者，在治疗前建议先完成 HER-2 基因的检测。如果 HER-2 基因阳性，患者体力、营养状态较好，建议采用曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶+顺铂的治疗方案。而对于鳞癌的患者，或者 HER-2 基因阴性的腺癌患者，可以采用氟尿嘧啶或紫杉醇联合铂类（顺铂/奈达铂/奥沙利铂）的一线治疗策略。而如果一线化疗失败，患者体力评分较好，二线的化疗方案可采用伊立替康联合氟尿嘧啶或多西他赛/紫杉醇单药的化疗方案。</p> <p><strong>晚期食道癌的靶向治疗方面，近年来有不小的发展</strong></p> <p>食道癌的靶向治疗，根据鳞癌及腺癌的分类，也有所区别。对于初次化疗使用含氟尿嘧啶或含铂化疗后出现疾病进展的晚期食道腺癌的患者，可采用血管内皮生长因子为靶点（VEGFR-2）的阿帕替尼或者雷莫芦单抗（国内尚未上市）。而对于食道鳞癌的患者，推荐的靶向药物为安罗替尼。ALTER1102 研究是安罗替尼针对晚期食管鳞癌开展的多中随机对照期临床研究。研究结果显示，相对于安慰剂，安罗替尼治疗二线及以上治疗晚期或转移性食管鳞癌对比安慰剂延长无进展生存期约 3 个月，疾病控制率达 64.22%。但在安罗替尼的使用当中，对于食道或者胃肠道有溃疡的患者需要警惕消化道出血的风险。</p> <p><strong>2020 年见证了晚期/转移性食道癌正式进入了免疫治疗时代</strong></p> <p>早在 2019 年 7 月，美国食品和药物管理局（FDA）已批准帕博利珠单抗（K 药）作为一种单药疗法，用于 PD-L1 阳性评分[CPS]≥10、既往接受过一线化疗后病情进展晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者的治疗。这是食管癌获批的首个免疫疗法。KEYNOTE-181 研究亚洲患者亚组分析提示，中国食管鳞癌使用帕博利珠单抗疗效优于西方患者。在中国 PD-L1 阳性食管癌患者中，使用帕博利珠单抗的患者生存期从 5.3 个月延长到了 12 个月，降低了 66%的疾病死亡风险。</p> <p>2020 年 6 月 10 日，美国 FDA 又批准了纳武利尤单抗（O 药）用于先前接受过基于氟嘧啶和铂类化疗的晚期或转移性食道癌患者。这是免疫疗法在晚期食道癌中获批的第二个适应症。</p> <p>然而，由于进口的 PD-1 价格较高，对于大部分患者经济上难以负担。为了解决这样的难题，国产企业在 PD-1 研发领域起到了举足轻重的作用。恒瑞的卡瑞利珠单抗是其自主研发、具有完全自主知识产权的人源化抗 PD-1 抗体。2020 年发表在《柳叶刀》杂志的 ESCORT 临床研究【1】探索了卡瑞丽珠单抗对比全身化疗用于一线化疗失败的晚期/转移性食道癌患者的疗效。相比于化疗，卡瑞丽珠单抗在不同人种中均显著改善了患者的总生存期，并降低了患者的死亡风险。美国国家综合癌症网络（NCCN）和 2020 年中国临床肿瘤学会（CSCO）新版指南均推荐卡瑞丽珠单抗用于食管鳞癌的二线治疗，这标志着晚期食管鳞癌治疗正式进入免疫时代。</p> <p><strong>以肝转移为主的晚期食道癌，应采用系统治疗联合局部治疗的综合策略</strong></p> <p>对于以肝内转移灶数量较多无法行手术切除或消融治疗的患者，可进行局部肝动脉化疗栓塞术（介入治疗）或肝动脉灌注化疗，来控制局部肝转移灶的进展。介入治疗能够增加化疗药物在肿瘤微环境的局部浓度，栓塞肿瘤供血血管，有效地提高肿瘤控制率。在进行局部治疗的同时，还应联合以化疗，靶向，免疫为代表的系统性治疗来提高食道癌肝转移患者的综合治疗疗效。</p>

转移性肝癌专题四：胰腺癌肝转移的治疗<div>胰腺癌是恶性程度极高的消化系统肿瘤，发病隐匿，早期的患者基本上没有任何症状，很多患者出现了腹痛，消瘦，黄疸等症状后再来就诊，已经进展到成了晚期胰腺癌，失去手术机会。即使进行了手术切除，术后复发率和转移率也极高，被喻为“癌症之王”。</div> <div>晚期胰腺癌非常容易出现肝转移。肝脏是营养物质代谢的最主要器官，血流量达到心脏血液排出量的1/4。肝脏丰富血液主要通过肝动脉和门静脉两套系统供应。其中，25%来自肝动脉，75%来自门静脉。当发生胰腺癌时，由于肝脏血流充沛，它就成为了癌细胞随血液“漂流”的第一个目的地。因此临床当中胰腺癌发生肝转移很常见。</div> <div>晚期胰腺癌发生了肝转移，应该如何治疗呢？</div> <div>首先，需要判断患者是否存在梗阻性黄疸。</div> <div>当胰腺癌转移到了肝脏，大多数患者都会有黄疸症状，表现为皮肤瘙痒、尿液出现浓茶色、粪便变成陶土色。胰腺癌患者出现黄疸多是因为位于胰头的肿瘤压迫了胆总管引起，部分患者由于胰体尾癌转移至肝内或肝/胆总管淋巴结所致。一般来说，胰头癌梗阻性黄疸在病程中出现得比较早。如果是胰体和胰尾癌，则大多没有黄疸症状。胰腺癌肿瘤体积越大，黄疸梗阻性就会越严重。如果发现胰腺癌合并梗阻性黄疸，首先需要进行胆管穿刺引流手术（PTCD术）或者内镜下胆道支架植入术（ERCP术）进行胆汁引流，恢复正常肝功能后再进行进一步抗肿瘤治疗。</div> <div>其次，在胰腺癌治疗前需要取得病理诊断</div> <div>胰腺癌肝转移后，大多数患者失去了手术切除的机会，为了进行后续的抗肿瘤治疗，我们需要在影像学引导下经皮穿刺或超声内镜引导下穿刺胰腺肿瘤，也可以针对肝转移灶进行病理穿刺活检，因为组织病理学诊断是确诊胰腺癌的金标准，也是指导后续治疗最重要的依据。进行病理诊断，不但能够明确胰腺癌组织学类型，肿瘤分化程度，还可以进行KRAS、NRAS、BRAF、BRACA1/2、dMMR、MSI、TMB、NTRK、HER-2等基因检测，指导后续的靶向或免疫治疗。</div> <div>取得病理诊断后，需要根据患者的体能评分，决定后续的治疗。</div> <div>对于体能状态良好的患者，全身化疗是首选的治疗方案。一线的化疗方案主要包括吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（AG方案），奥沙利铂、伊立替康联合氟尿嘧啶（FOLFORINOX方案）治疗。体能状态较差的患者，建议吉西他滨或替吉奥单药治疗，或采取最佳支持治疗及参加临床研究。</div> <div>胰腺癌肝转移患者需要采取系统性化疗治疗和局部治疗的联合</div> <div>胰腺癌属于放疗及化疗均不敏感的肿瘤，需要通过系统及局部治疗的联合才能取得较理想的治疗效果。针对胰腺癌肝转移患者的治疗，如果转移瘤为寡转移灶（单个转移瘤），或数量不超过3枚，病灶位置也相对局限，可以考虑局部手术切除，术后进行辅助化疗。如患者无法耐受手术，也可以通过微创的方法进行微波或射频消融毁损转移瘤。而对于转移瘤数量较多的患者，可采用肝脏介入治疗，包括传统碘油介入，新型载药微球介入或肝动脉灌注化疗提高肝转移灶局部药物浓度而改善治疗疗效。</div> <div>关于胰腺癌的靶向治疗方面，有好消息要告诉大家。</div> <div>进入21世纪以来，晚期实体瘤的治疗，整体上已经从放化疗时代向靶向免疫治疗时代转变。而胰腺癌作为“癌中之王”，在靶向及免疫治疗的疗效探索中，远远落后其他实体瘤。对于胰腺癌这样恶性程度很高的癌种，一线化疗失败以后，患者由于身体状况、疾病进展等因素，实际上能够接受二线化疗的患者明显减少，副作用较小的靶向或免疫治疗药物对于晚期胰腺癌患者意义重大。然而，很长时间以来，多项新药临床研究显示，没有任何一种靶向药物单药治疗对晚期胰腺癌具有显著疗效。在2019年，胰腺癌终于迎来第一个分子生物标志物指导的靶向药物——奥拉帕利。在探索晚期胰腺癌靶向治疗疗效的POLO 临床研究中，奥拉帕利（Olaparib）作为胚系BRCA突变转移性胰腺癌患者一线铂类化疗（PBC）后维持治疗，使晚期胰腺癌患者中位肿瘤无进展生存期几乎延长了一倍（奥拉帕利7.4月VS安慰剂3.8月 ），肿瘤进展风险降低47%。2020年，新版NCCN指南推荐携带BRCA胚系突变的患者在一线含铂化疗后使用奥拉帕利维持治疗。</div> <div>免疫治疗方面，胰腺癌一直被认为是免疫治疗中的“冷肿瘤”，主要是因为胰腺癌细胞免疫原性不强，肿瘤组织内效应淋巴细胞缺乏，而免疫抑制细胞大量浸润。因此，单独采用免疫治疗无法改善胰腺癌患者的预后。但患者可以通过基因检测进行基因分子分型，精准地识别免疫治疗获益人群。如基因检测提示MSI-H 或PD-L1，TMB高表达的患者，可采用PD-1联合化疗或靶向治疗提高肿瘤控制率。随着未来新药的不断研发以及临床试验的开展（吉西他滨联合肿瘤疫苗、TNF-α和树突状细胞疫苗、PD-1抗体联合CTLA-4抗体），相信免疫治疗终将在胰腺癌中得到越来越广泛的应用，迎来“百花齐放”的春天。</div> <div>中西医结合的综合治疗</div> <div>晚期胰腺癌是消化系统实体瘤中最难治的肿瘤。除了西医治疗外，中医中药治疗可贯穿胰腺癌的整个诊疗过程中，是胰腺癌综合治疗的方法之一。与西药相比，中医药有助于增强机体免疫力，<span style="">与化疗，放疗联合能够提高协同抗癌能力，降低放化疗毒性，改善晚期胰腺癌患者临床症状，提高患者生活质量，并有可能延长生存。例如，近期在美国开展的一项II期临床研究显示，康莱特联合吉西他滨较吉西他滨单药能够显著延长胰腺癌患者的疾病无进展生存期及总体生存期（IIB类证据）。但总体来说，中药治疗胰腺癌循证医学证据不足，缺乏高级别的证据加以支持，需要临床上进一步观察和研究，为中医药规范治疗胰腺癌提供客观依据。</span></div> <div> </div>

转移性肝癌专题三：胃癌肝转移如何治疗？<p>鼻咽癌是东南亚及中国南方地区非常常见的恶性肿瘤。全世界至少 80%的鼻咽癌病例发生在中国及东南亚国家，而且我国鼻咽癌的发病率居世界之首。最为突出的是广东省，发病率可达 30/10 万，因此鼻咽癌甚至被称为“广东癌”。对于早期和局部晚期的鼻咽癌患者，标准的治疗方案是同步放疗加化疗。然而，鼻咽癌治疗失败的主要原因是远处转移。不同转移部位的患者生存期差异很大，单纯肺、骨转移患者生存期相对较长，而肝转移患者生存期最短，预后最差。如何提高鼻咽癌肝转移患者的治疗效果呢？目前有以下几种治疗方法：</p> <h4>手术切除联合术后化疗：</h4> <p>鼻咽癌肝脏转移患者如果转移瘤数量小于 5 枚，定义为寡转移。寡转移是介于局部侵犯和广泛转移之间的过渡状态，如肿瘤位置较为集中，可以考虑进行手局部术切除。鼻咽癌肝脏寡转移患者接受手术切除术后，1、3、5 年生存率为 85.7%、64.2%、40.2%，明显优于非手术治疗患者。当然手术后患者仍然需要接受全身化疗预防肿瘤复发。</p> <h4>全身化疗联合消融治疗：</h4> <p>对于鼻咽癌肝脏寡转移灶的患者，如果肿瘤位置散发无法进行手术切除，通过针对转移灶的消融联合全身化疗，能明显提高患者局部肿瘤控制率，延长生存时间。目前对于化疗和消融治疗的顺序和间隔安排由于尚无回顾性或前瞻性临床研究进行对比，暂无统一结论。但就目前临床经验而言，推荐在化疗间歇期联合局部消融处理肝脏转移灶。</p> <h4>全身化疗联合介入治疗:</h4> <p>对于非寡转移的鼻咽癌肝转移患者，全身化疗是主要的治疗手段。目前转移性鼻咽癌化疗均以铂类为基础的化疗方案。2016 年，发表于柳叶刀杂志的 GEM20110714 大型 3 期临床研究首次证实了在转移性鼻咽癌的一线治疗中，GP（顺铂+吉西他滨）化疗方案要显著优于传统的 PF（顺铂+5-FU）方案，因此目前 GP 方案成为了转移性鼻咽癌的一线标准化疗方案。</p> <p>对于一线化疗失败的患者，可考虑进行肝动脉化疗栓塞术（介入治疗）。肝动脉化疗栓塞具有局部化疗药物浓度高，全身不良反应小的优点，配合局部肿瘤血供栓塞，能够提高转移瘤的局部控制率。从临床实践看，介入治疗的疗效与肝脏受侵袭的程度相关，肝内病变数量越少，侵犯范围越小，介入疗效就越好，生存时间也越长。结节型肝转移，转移灶占全肝负荷小于 50%的患者，较弥漫型肝转移介入效果好。</p> <h4>化疗联合靶向/免疫治疗:</h4> <p>在既往临床研究中，单一的靶向治疗用于复发或转移的鼻咽癌患者疗效欠佳，患者很难获得完全缓解，平均肿瘤进展期为 3-4 个月。而靶向联合化疗能够使得患者总体生存期延长至 8-12 个月。因此，无论是初诊或治疗失败的鼻咽癌肝转移患者，化疗过程中均可酌情考虑联合靶向药物以提高疗效。鼻咽癌获批的靶向药物有西妥昔单抗和国产靶向药物尼妥珠单抗（泰欣生）。一项国际多中心临床研究（EXTREME）证实，西妥昔单抗联合铂类/氟尿嘧啶可改善转移性鼻咽癌患者生存期。我国 2013 版鼻咽癌中国专家共识也建议，在有条件的复发或转移性鼻咽癌患者的一线化疗中可加用西妥昔单抗。尼妥珠单抗是一种新的人源化抗 EGFR 单抗，2017 年 ASCO 报道的前瞻性多中心的Ⅱ期临床研究结果显示，PF 化疗方案联合尼妥珠单抗治疗复发或转移性鼻咽癌近期疗效及治疗耐受性均较好。对于晚期鼻咽癌患者，接受靶向治疗前，可考虑进行基因检测，根据表皮生长因子受体(EGFR )表达的情况，酌情采用靶向治疗。</p> <p>除了传统的手术治疗、化疗、消融、介入治疗外，新兴的免疫治疗为晚期鼻咽癌患者提供了更多的治疗选择。免疫检查点抑制剂在鼻咽癌中的应用一直是一项热门的研究课题，多个 PD-1 抗体在晚期鼻咽癌一线或二线治疗中显示了一定的治疗价值。2018 年，卡瑞利珠单抗联合 GP 方案的 I 期临床研究数据显示，治疗组患者总体有效率（ORR）达 91%，疾病控制率（DCR）高达 100%，没有任何患者因副作用停止使用 PD-1 抗体。卡瑞利珠单抗是我国自主研发的免疫检查点抑制剂，其在晚期鼻咽癌中的治疗疗效未来仍需要未来大型 3 期临床研究结果来证实。</p> <p>结语</p> <p>总体而言，鼻咽癌肝转移的综合治疗目前主要以全身化疗为中心，根据患者具体的病情进行个体化选择，联合手术，消融，介入治疗及靶向免疫治疗，改善患者的生存。</p>

转移性肝癌专题二：鼻咽癌肝转移的综合治疗<p>鼻咽癌是东南亚及中国南方地区非常常见的恶性肿瘤。全世界至少 80%的鼻咽癌病例发生在中国及东南亚国家，而且我国鼻咽癌的发病率居世界之首。最为突出的是广东省，发病率可达 30/10 万，因此鼻咽癌甚至被称为“广东癌”。</p> <p>对于早期和局部晚期的鼻咽癌患者，标准的治疗方案是同步放疗加化疗。然而，鼻咽癌治疗失败的主要原因是远处转移。不同转移部位的患者生存期差异很大，单纯肺、骨转移患者生存期相对较长，而肝转移患者生存期最短，预后最差。如何提高鼻咽癌肝转移患者的治疗效果呢？目前有以下几种治疗方法：</p> <h3>手术切除联合术后化疗：</h3> <p>鼻咽癌肝脏转移患者如果转移瘤数量小于 5 枚，定义为寡转移。寡转移是介于局部侵犯和广泛转移之间的过渡状态，如肿瘤位置较为集中，可以考虑进行手局部术切除。鼻咽癌肝脏寡转移患者接受手术切除术后，1、3、5 年生存率为 85.7%、64.2%、40.2%，明显优于非手术治疗患者。当然手术后患者仍然需要接受全身化疗预防肿瘤复发。</p> <h3>全身化疗联合消融治疗：</h3> <p>对于鼻咽癌肝脏寡转移灶的患者，如果肿瘤位置散发无法进行手术切除，通过针对转移灶的消融联合全身化疗，能明显提高患者局部肿瘤控制率，延长生存时间。目前对于化疗和消融治疗的顺序和间隔安排由于尚无回顾性或前瞻性临床研究进行对比，暂无统一结论。但就目前临床经验而言，推荐在化疗间歇期联合局部消融处理肝脏转移灶。</p> <h3>全身化疗联合介入治疗：</h3> <p>对于非寡转移的鼻咽癌肝转移患者，全身化疗是主要的治疗手段。目前转移性鼻咽癌化疗均以铂类为基础的化疗方案。2016 年，发表于柳叶刀杂志的 GEM20110714 大型 3 期临床研究首次证实了在转移性鼻咽癌的一线治疗中，GP（顺铂+吉西他滨）化疗方案要显著优于传统的 PF（顺铂+5-FU）方案，因此目前 GP 方案成为了转移性鼻咽癌的一线标准化疗方案。</p> <p>对于一线化疗失败的患者，可考虑进行肝动脉化疗栓塞术（介入治疗）。肝动脉化疗栓塞具有局部化疗药物浓度高，全身不良反应小的优点，配合局部肿瘤血供栓塞，能够提高转移瘤的局部控制率。从临床实践看，介入治疗的疗效与肝脏受侵袭的程度相关，肝内病变数量越少，侵犯范围越小，介入疗效就越好，生存时间也越长。结节型肝转移，转移灶占全肝负荷小于 50%的患者，较弥漫型肝转移介入效果好。</p> <h3>化疗联合靶向/免疫治疗</h3> <p>在既往临床研究中，单一的靶向治疗用于复发或转移的鼻咽癌患者疗效欠佳，患者很难获得完全缓解，平均肿瘤进展期为 3-4 个月。而靶向联合化疗能够使得患者总体生存期延长至 8-12 个月。因此，无论是初诊或治疗失败的鼻咽癌肝转移患者，化疗过程中均可酌情考虑联合靶向药物以提高疗效。鼻咽癌获批的靶向药物有西妥昔单抗和国产靶向药物尼妥珠单抗（泰欣生）。一项国际多中心临床研究（EXTREME）证实，西妥昔单抗联合铂类/氟尿嘧啶可改善转移性鼻咽癌患者生存期。我国 2013 版鼻咽癌中国专家共识也建议，在有条件的复发或转移性鼻咽癌患者的一线化疗中可加用西妥昔单抗。尼妥珠单抗是一种新的人源化抗 EGFR 单抗，2017 年 ASCO 报道的前瞻性多中心的Ⅱ期临床研究结果显示，PF 化疗方案联合尼妥珠单抗治疗复发或转移性鼻咽癌近期疗效及治疗耐受性均较好。对于晚期鼻咽癌患者，接受靶向治疗前，可考虑进行基因检测，根据表皮生长因子受体(EGFR )表达的情况，酌情采用靶向治疗。</p> <p>除了传统的手术治疗、化疗、消融、介入治疗外，新兴的免疫治疗为晚期鼻咽癌患者提供了更多的治疗选择。免疫检查点抑制剂在鼻咽癌中的应用一直是一项热门的研究课题，多个 PD-1 抗体在晚期鼻咽癌一线或二线治疗中显示了一定的治疗价值。2018 年，卡瑞利珠单抗联合 GP 方案的 I 期临床研究数据显示，治疗组患者总体有效率（ORR）达 91%，疾病控制率（DCR）高达 100%，没有任何患者因副作用停止使用 PD-1 抗体。卡瑞利珠单抗是我国自主研发的免疫检查点抑制剂，其在晚期鼻咽癌中的治疗疗效未来仍需要未来大型 3 期临床研究结果来证实。</p> <p>结语</p> <p>总体而言，鼻咽癌肝转移的综合治疗目前主要以全身化疗为中心，根据患者具体的病情进行个体化选择，联合手术，消融，介入治疗及靶向免疫治疗，改善患者的生存。</p>

胆管癌不能开刀怎么办？<div>今天门诊快结束时遇到了个外地慕名来上海求医的患者老王，带着CT 片满怀希望地来到我门诊：&ldquo;医生，我最近右边肚子疼，老家医院查出来肝里长了个块，做了个穿刺，说是胆管癌，老家医生建议来上海治，您给看看，有希望开刀不？&rdquo;。我接过CT片一看，肿瘤长在肝门区，侵犯了血管和旁边的淋巴结，腹腔淋巴结也转移了，这显然是没法开刀了。和老王交代了不能开刀的事，他满心的希望跌倒了谷底，沮丧地问：&ldquo;不能开刀咋办啊？我还能治吗？&rdquo;&ldquo;胆管癌不能开刀还有很多治疗方法。&rdquo;我耐心地和他解释。</div> <div>手术切除是肝内胆管癌或肝外胆管癌的首选的治疗方法。然而，胆管癌早期通常是无症状的，所以当许多患者得到确诊时，肿瘤已经转移，无法切除，而且即使能做手术切除，术后的复发仍很频繁，一旦复发，二次切除也很困难。</div> <div>胆管癌是一种恶性程度高、发展迅速并容易转移的恶性肿瘤。</div> <div>根据胆管癌的发生部位，可将它分为肝内胆管癌和肝外胆管癌两种类型。在过去几十年中，由于与胆管癌发病相关的胆管结石、胆管炎症以及吸烟、肥胖、糖尿病的发生率升高以及我国乙肝的流行，导致中国及东南亚等地胆管癌的发生率在逐年升高。</div> <div>对于不能手术切除的晚期胆管癌，应该如何治疗呢？</div> <div>由于大部分胆管癌患者确诊时都是晚期，合并淋巴结，腹腔，肺或骨转移，因此，同时针对原发肿瘤及转移瘤的系统性化疗，靶向免疫治疗，联合局部介入及放疗是晚期胆管癌的主要治疗策略。</div> <div>1 全身化疗</div> <div>根据国内外胆管癌的诊疗规范，不能手术切除的晚期胆管癌主要治疗策略为全身化疗，同时可以联合放疗，介入等局部治疗方法。</div> <div>目前胆管癌一线化疗策略是吉西他滨联合顺铂或者奥沙利铂的方案，对不能手术切除的晚期胆管癌有一定疗效。吉西他滨联合铂类是胆管癌的标准一线治疗，但化疗进展后仍然缺乏标准的后线治疗手段。</div> <div>2 靶向治疗</div> <div>目前大部分实体瘤都有相对应的靶向药物能够选择。然而，对于发病率相对较低的胆管癌，靶向治疗尚处于临床试验探索阶段。因此，我们在日常诊疗中遇到化疗疗效不佳或者不愿意做全身化疗的患者，会推荐其参加胆管癌相关的临床试验，这样能够在第一时间免费用到国际上最新的靶向药物。当然，还有很多胆管癌患者，由于各种原因不符合临床试验条件，可以选择进行基因检测，如果发现FGFR2这个基因有突变，可以考虑使用具有相应靶点的靶向药物进行个体化治疗。</div> <div>&nbsp;</div> <div>关于胆管癌的靶向治疗，还有一个好消息要告诉大家。</div> <div>就在今年4月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂pemigatinib上市，用于治疗既往接受过治疗的携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者，这也是FDA批准的首个胆管癌的靶向疗法。临床研究数据表明，Pemigatinib治疗存在FGFR2融合/重排患者的客观缓解率（肿瘤缩小或消失的比例）超过30%，疾病控制率超过80%，且起效迅速、作用持久。当然，现阶段国内还无法买到Pemigatinib，因为新药还没有获得中国FDA的批准在国内上市。我们中心目前也在招募临床试验患者，观察Pemigatinib治疗中国晚期胆管癌患者的疗效和安全性。</div> <div>3 免疫治疗</div> <div>肿瘤免疫治疗是最近几年新兴的抗肿瘤治疗方法，尤其是以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗（PD-1,PD-L1,CTL4)对各种实体肿瘤的临床研究在广泛开展，胆管癌也不例外。</div> <div>由于基础研究发现，相当一部分胆管癌患者肿瘤细胞表达PD-L1因此以PD-1或PD-L1抗体可能在胆管癌的治疗中发挥重要的作用。</div> <div>通过基因检测发现，肿瘤MSI-H （微卫星不稳定型）的患者在肝外胆管癌中为5-13%，肝内胆管癌中为10%，该亚型患者对PD-1抗体的效果非常好。所以对胆管癌患者，如果基因检测结果为微卫星不稳定型，化疗出现肿瘤进站后建议行PD-1相关免疫治疗。</div> <div>然而，由于大部分患者为微卫星稳定亚型，单药使用PD-1抗体治疗胆管癌的效果并不理想。因此，临床上正在探索胆管癌联合疗法，如PD-1抗体和一线或二线化疗联用，PD-1抗体和靶向药物联用。</div> <div>4 肝脏局部介入或消融治疗</div> <div>局限于肝内的胆管癌患者，由于合并肝硬化和其他慢性基础疾病不能手术，可以考虑进行肿瘤介入治疗或消融手术。</div> <div>肝肿瘤介入治疗和消融治疗都是肝脏局部的微创治疗方法。对于小于3厘米的早期肝内胆管癌，消融治疗能够达到与手术切除相当的效果，患者的预后较好，生存期能够得到明显的延长。</div> <div>对于肿瘤负荷较大或多发性的肿瘤患者，可以进行介入治疗，栓塞肿瘤的血管并在肿瘤血管里注射化疗药物，提高治疗效率，延缓病情发展。</div> <div>5 放疗</div> <div>对于已经合并淋巴结转移，骨转移或肺转移的胆管癌患者，在全身治疗（如化疗，靶向免疫治疗）的基础上，针对局部转移的病灶进行放疗能够获得比较理想的疗效，尤其适用于骨转移的患者，放疗能够缓解骨转移造成的疼痛并且预防未来将出现的病理性骨折或神经压迫。</div> <div>小结</div> <div>不能手术切除的晚期胆管癌的治疗目前主要采取以化疗，靶向免疫及联合局部治疗的综合治疗模式。具体到<span style="-webkit-text-size-adjust: 100%;">具体到每个患者采用何种治疗模式，仍然需要在专业医生的指导下进行。</span></div> <div>虽然晚期胆管癌患者预后不如肝细胞癌，但是通过积极的联合治疗，部分患者肿瘤缩小后还能获得二步切除的机会。即使不能进行切除，通过合理有效的综合治疗也能够改善患者的生活质量并延长生存时间。</div>

转移性肝癌专题一：肠癌肝转移后 除了切除还能怎么办？<p>肠癌手术做完了，医生说手术很成功，让定期复查，这次复查却发现肝转移了......</p> <p><strong>结直肠癌为什么容易转移到肝脏？</strong></p> <p>结直肠癌一般最容易发生转移的器官就是肝脏。</p> <p><strong>为什么说肠癌最容易转移到肝上面呢？</strong></p> <p>因为在生理上，人体肠道的静脉血液要将肠道吸收的各种营养物质如糖，蛋白，脂肪等通过门静脉输送入肝脏，在肝脏进行吸收及再加工，供应机体所需。</p> <p>也就是说，肠道的血主要回流至肝脏，因此，肝脏是肠癌血行转移最主要的靶器官。</p> <p>在结直肠癌患者的整个病程中，超过 50%的患者会在结直肠癌手术前或手术后出现肝转移。</p> <p><strong>结直肠癌肝转移能手术吗？</strong></p> <p>以往观点认为，肿瘤一旦发生转移就意味着患者已到了晚期，失去了手术治疗的机会。而今，基于多学科综合治疗平台的建立和多学科协作（MDT）理念的深入人心，肠癌肝转移的治疗策略发生了革命性改变。</p> <p>手术切除是唯一可能治愈结直肠癌肝转移的方法。</p> <p>临床上，大约有 20%左右的肠癌肝转移患者能够进行肝转移灶的手术切除，这部分患者的特点是仅有肝转移，病灶大小及数量较少，转移灶集中于 1 个或 2 个肝叶，切除转移瘤后能保留足够的肝脏体积。患者进行手术切除后，联合术后辅助化疗，预后较好，五年生存率达到 50%左右。</p> <p><strong>不能手术切除的肝转移灶怎么办？</strong></p> <p>即使不能做手术切除，结肠癌肝转移的治疗方法也有很多。</p> <p>其中，全身治疗方法包括化疗，靶向治疗及免疫治疗，而局部治疗方法包括，局部消融治疗，介入治疗，放疗等等。</p> <p>可以肯定的是，积极有效的综合治疗可以控制疾病快速进展，明显延长患者生存时间。</p> <h3>一、 全身化疗联合靶向治疗</h3> <p>自从上世纪 90 年代伊立替康和奥沙利铂两大基石化疗药物出现后，不可切除的晚期结直肠癌的治疗已经全面进入了化疗时代。</p> <p>目前结直肠癌常用的化疗药物主要包括 5-FU/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨、曲氟尿苷替匹嘧啶和雷替曲塞。</p> <p>常用的靶向药物包括西妥昔单抗、贝伐珠单抗、瑞戈非尼和呋喹替尼。</p> <p>众多药物如何选择呢？</p> <p>实际上，在制定治疗方案前，患者需要进行基因检测，包括 RAS 和 BRAF，以及 PIK3CA 和微卫星不稳定（MSI）基因的检测，根据基因分型决定化疗/靶向治疗方案。</p> <p>临床证据显示，对于 RAS/BRAF 野生型左半结肠癌患者，两药化疗联合抗 EGFR 单抗是较好的治疗选择。</p> <p>对 RAS/BRAF 野生型的右半结直肠癌患者，两药联合抗 VEGF 单抗是可以选择的方案。</p> <p>对 RAS 基因突变的患者，可以选择化疗联合抗 VEGF 单抗治疗。</p> <h3>二、 免疫治疗</h3> <p>近年来，免疫治疗一直是各大癌症研究的热点。</p> <p>在结直肠癌领域，针对 MSI-H/dMMR 人群的研究从 2015 年就陆续开展。</p> <p>目前多项临床研究表明，对于 MSI-H 人群患者，首选推荐采用免疫治疗，次选化疗联合靶向治疗，因为免疫治疗与跟单纯化疗/靶向治疗比较，能够更好地延缓患者肿瘤进展，并延长生存时间。而且同化疗比较，免疫治疗整体毒副反应明显低于化疗/靶向治疗，患者耐受性好。</p> <p>然而，MSI-H 肠癌患者只占总体人群的 5%左右，余下 95%都是 MSS 型肠癌患者。</p> <p>对于这部分患者，2019 年 REGONIVO 研究发现，将 PD-1 单抗和肠癌三线标准治疗瑞戈非尼联合，取得了 36%的有效率。今年在美国临床肿瘤年会（ASCO）公布 MEDETREME 试验研究发现，FOLFOX6 化疗联合 durvalumab （D 药）和 tremelimumab (T 药)治疗，肿瘤缓解率达到 62.5%，肿瘤消失（CR）比率高达 25%，显示了良好的治疗疗效。</p> <h3>三、局部治疗</h3> <p><strong>1. 射频微波消融（RFA）与消融（MWA）治疗</strong></p> <p>对于肝转移病灶数量较少，体积较小的患者，一般情况不适宜或不愿意接受手术治疗的患者，推荐使用射频消融或微波消融术。</p> <p>射频消融治疗肝转移灶要求肿瘤最大直径&lt; 3 cm 且一次消融最多&lt; 5 枚。微波消融 MWA 适用于直径在 5 cm 以内的单发肿瘤、或最大直径≤3 cm、数量≤3 个的中小肿瘤。</p> <p><strong>2. 介入治疗</strong></p> <p>对于肿瘤数量较多，肿瘤负荷较大的结直肠癌肝转移患者，尤其是化疗及靶向治疗疗效不佳的患者，可采取介入治疗，提高肝脏局部治疗疗效。</p> <p>肠癌肝转移的介入治疗方法包括四种：肝动脉化疗栓塞（TACE），载药微球介入（DEB-TACE），肝动脉化疗灌注（HAIC）及肝动脉放疗栓塞（TARE）。具体选择哪种介入治疗模式，要根据患者的肿瘤大小，数量，血供情况，既往治疗历史，身体耐受力进行个体化选择。</p> <p><strong>3. 放疗</strong></p> <p>肠癌转移灶的放射治疗一般需要多个学科的医生共同讨论，最终制定出最合理的治疗方案。—般根据以下几方面判断：</p> <p>①转移灶大小、个数、具体部位；</p> <p>②患者接受其它治疗的情况；</p> <p>③转移器官如肝脏，本身的功能状态；</p> <p>④其它部位肿瘤的控制情况。</p> <p>结直肠癌转移灶的放射治疗主要的目的是减轻肿瘤局部症状，对数目少或者孤立的病灶起到根治作用。</p> <h3>四、结语</h3> <p>最近 5-10 年，结肠癌无论在化疗，靶向治疗，免疫治疗及局部治疗方面，都出现了突飞猛进的发展，不断有新的治疗药物及治疗手段出现，大大延长了患者的生存</p>