范宁建

膝骨关节炎早期，用好这三大类药很重要<div>膝骨关节炎（KOA）与骨质疏松症（OP）是骨科两大常见疾病，均属于老年退行性病变，好发于中老年女性，且临床上两者常常同时出现，KOA与OP有共同的致病因素如年龄、性别、遗传及炎症等。</div> <div> </div> <div>KOA不只是单纯的软骨退变，还包括软骨下骨改变、骨赘形成、滑膜炎症及韧带和肌肉的改变，而引起关节僵硬、疼痛及功能障碍，其病因有不当的力学刺激、肥胖、年龄、炎症、雌激素缺乏等。</div> <div> </div> <div>OP以骨吸收异常活跃，骨代谢平衡失调，致骨微结构改变，骨脆性增加，骨折危险性增加为特点，其可能是KOA早期的病理特点，即在KOA早期，软骨下骨骨吸收增强、软骨下骨骨髓改变、骨强度减弱，而引起或加重软骨的退变。</div> <div> </div> <div>目前治疗KOA常用的药物可分为缓解症状类药物与软骨保护类药物，前者主要有非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、阿片类镇痛药物等，但是这些药物仅能缓解症状，长期服用会出现胃肠道反应及成瘾性，后者主要有透明质酸、硫酸软骨素、硫酸氨基葡萄糖等。因OP与软骨下骨吸收、软骨下骨重建在KOA发病过程中起重要作用，故在KOA的早期，尤其是合并有OP者，进行抗OP治疗对延缓KOA的进展有一定作用。</div> <div> </div> <div>《膝骨关节炎与骨质疏松症的相关性研究进展》（2021年）中指出，尽管软骨下骨改变是否发生于软骨退变之前尚存在争议，但可肯定的是干预软骨下骨可能会间接影响软骨退变，根据这一病理机制，抗骨吸收剂可能对延缓KOA的病理进程有潜在的疗效，针对这一类药物治疗KOA的实验也正在进行中。当KOA早期者同时伴有OP时，运用抗骨吸收药物可能对阻止KOA的进展有不错的效果。</div> <div> </div> <div>目前抗骨质疏松症药物抗骨吸收药物包括双膦酸盐类药物、降钙素类药物、雌激素类药物、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、RANKL抑制剂等，那么双膦酸盐类药物、降钙素类药物、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）在合并OP的KOA者中有何作用？使用需注意些什么呢？</div> <div> </div> <div> </div> <div> </div> <div> </div> <div> </div> <div>（一）双膦酸盐类药物</div> <div> </div> <div> </div> <div> </div> <div> </div> <div> </div> <div>双膦酸盐类药物是治疗骨质疏松症的常用药物，主要作用是抑制破骨细胞活性，考虑到其可降低早期软骨下骨异常高转换，常被用于KOA的治疗，特别是合并有骨质疏松症者，其疗效可能更明显。</div> <div> </div> <div>有研究显示，双膦酸盐类药物可通过潜在的抗炎作用，保护KOA者软骨退变，并减缓急性骨关节炎的进展。此外，软骨下骨髓损伤（BML）是KOA者常见的病理改变，可能代表软骨下骨高转换引起的微骨折，且与疼痛及软骨的丢失密切相关，双膦酸盐类药物如唑来膦酸可延缓软骨的丢失，减少疼痛评分与BML面积，还可显著降低止痛药物的使用量。除了可缓解疼痛及延缓结构性退变外，有证据表明双膦酸盐类药物可降低关节置换的风险。</div> <div> </div> <p>双膦酸盐类药物根据上市时间或作用强度，可分为3代，又根据R2侧链是否含氮原子，而分为不含氮类药物和含氮类药物。</p> <p>二、降钙素类药物</p> <div> <p style="margin: 0.0px;padding: 0.0px;max-width: 100.0%;clear: both;min-height: 1.0em;color: rgb(51,51,51);font-size: 17.0px;letter-spacing: 0.544px;text-align: justify;"> <span style="margin: 0.0px;padding: 0.0px;max-width: 100.0%;font-size: 15.0px;">可用于骨质疏松症的治疗，可通过直接与破骨细胞上降钙素受体结合发挥抗骨吸收作用，还可缓解骨痛，适于骨质疏松症、骨质疏松症中重度疼痛及骨质疏松性骨折导致的骨痛。降钙素被认为可能成为治疗早期KOA的潜在药物，研究发现除了可影响软骨下骨骨代谢外，降钙素还有直接的软骨保护作用。</span></p> <p style="margin: 0.0px;padding: 0.0px;max-width: 100.0%;clear: both;min-height: 1.0em;color: rgb(51,51,51);font-size: 17.0px;letter-spacing: 0.544px;text-align: justify;"> </p> <p style="margin: 0.0px;padding: 0.0px;max-width: 100.0%;clear: both;min-height: 1.0em;color: rgb(51,51,51);font-size: 17.0px;letter-spacing: 0.544px;text-align: justify;"> <strong style="margin: 0.0px;padding: 0.0px;max-width: 100.0%;"> <span style="margin: 0.0px;padding: 0.0px;max-width: 100.0%;font-size: 15.0px;">注意事项：</span></strong> <span style="margin: 0.0px;padding: 0.0px;max-width: 100.0%;font-size: 15.0px;">不良反应有恶心、呕吐、头晕、面部潮红等，偶有过敏现象，可按药品说明书的要求确定是否做过敏试验。其他可见心动过速、低血压、虚脱、腹痛、头痛、胸压迫感、鼻塞、气短、眼痛、尿频、下肢水肿、四肢抽搐等。慎用于有支气管哮喘或病史者、肝功能异常者。建议连续使用时间一般不超过3个月，因有潜在增加肿瘤风险的可能。</span></p> <p style="margin: 0.0px;padding: 0.0px;max-width: 100.0%;clear: both;min-height: 1.0em;color: rgb(51,51,51);font-size: 17.0px;letter-spacing: 0.544px;text-align: justify;"> <span style="margin: 0.0px;padding: 0.0px;max-width: 100.0%;font-size: 15.0px;">三、选择性雌激素类药物</span></p> <p style="margin: 0.0px;padding: 0.0px;max-width: 100.0%;clear: both;min-height: 1.0em;color: rgb(51,51,51);font-size: 17.0px;letter-spacing: 0.544px;"> </p> <p style="margin: 0.0px;padding: 0.0px;max-width: 100.0%;clear: both;min-height: 1.0em;color: rgb(51,51,51);font-size: 17.0px;letter-spacing: 0.544px;text-align: justify;"> <span style="margin: 0.0px;padding: 0.0px;max-width: 100.0%;font-size: 15.0px;">雌激素类药物可通过直接作用于关节软骨，或间接作用于软骨下骨滑膜韧带等其他组织来治疗KOA。选择性雌激素受体调节剂（SERMs）如雷洛昔芬，有抑制关节炎症和保护骨量丢失的双重作用，可显著减少KOA者软骨下骨损伤程度，对KOA有效，并降低骨折风险。<br style="margin: 0.0px;padding: 0.0px;max-width: 100.0%;" /></span></p> <p style="margin: 0.0px;padding: 0.0px;max-width: 100.0%;clear: both;min-height: 1.0em;color: rgb(51,51,51);font-size: 17.0px;letter-spacing: 0.544px;text-align: justify;"> </p> <p style="margin: 0.0px;padding: 0.0px;max-width: 100.0%;clear: both;min-height: 1.0em;color: rgb(51,51,51);font-size: 17.0px;letter-spacing: 0.544px;text-align: justify;"> <strong style="margin: 0.0px;padding: 0.0px;max-width: 100.0%;"> <span style="margin: 0.0px;padding: 0.0px;max-width: 100.0%;font-size: 15.0px;">注意事项：</span></strong> <span style="margin: 0.0px;padding: 0.0px;max-width: 100.0%;font-size: 15.0px;">常见不良反应有潮热出汗、腿部痉挛；严重有深静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、脑血管意外、肺栓塞。禁用于妊娠期妇女，静脉血栓栓塞性疾病者（包括深静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓者）者，肝功能减退者包括胆汁瘀积，严重肾功能减退者，难以解释的子宫出血者，有子宫内膜癌症状和体征者。与消胆胺（或其他阴离子交换树脂）同用，可显著减低雷洛昔芬的吸收和肠肝循环；雷洛昔芬可轻度增加激素结合球蛋白的浓度。</span></p></div>

氨甲环酸在骨科手术围手术期的应用<p>氨甲环酸（TXA）为常用的抗纤溶药物，是一种人工合成的赖氨酸衍生物，其与纤溶酶原的赖氨酸结合位点有高亲和性，可封闭纤维蛋白结合的能力，阻止纤溶酶原的激活，致纤溶活性降低，保护纤维蛋白不被降解，进而发挥止血作用。研究表明，骨科手术围手术期总失血量中隐性失血占到 70%以上，其主要原因在于手术创伤及止血带应用导致的纤溶亢进。</p> <p>目前，大量研究均已证实 TXA 可有效减少骨科髋、膝关节置换术（THA/TKA）围手术期的失血量并降低输血率，且不增加术后静脉血栓栓塞症（VTE）的发生风险，同时静脉、局部及口服应用 TXA 均能减少全膝关节置换术（TKA）围手术期失血量，TXA 在 THA 和 TKA 围术期静脉滴注联合局部应用比单纯静脉滴注或局部应用能更有效减少出血及降低输血率。那么，骨科手术围手术期如何使用氨甲环酸（TXA）呢？</p> <h3>一．氨甲环酸在骨科手术围手术期的使用</h3> <p>如关节外科、脊柱外科及创伤骨科，氨甲环酸（TXA）可减少伤口内出血，减少伤口周围瘀斑，抑制炎症反应，及促进伤口愈合。</p> <h3>二．氨甲环酸序贯抗凝血药物的使用</h3> <p>氨甲环酸（TXA）的止血效果与其应用剂量和应用次数有关，但随剂量或次数的增加，静脉血栓栓塞症（VTE）的发生风险也可能增大。围术期应用抗纤溶药物 TXA 后序贯应用抗凝血药物，既能减少出血，又不增加 VTE 发生风险，但也需注意抗凝血药物应用持续时间越长，发生出血的风险也增大，出现凝血功能异常或出血事件时，应评估出血与血栓的风险，及时调剂量或停用。</p> <p>此外，《中国髋、膝关节置换术围术期抗纤溶药序贯抗凝血药应用方案的专家共识》（2015 年）中指出，为达到抗纤溶药物和抗凝血药物的平衡，应在髋、膝关节置换术围术期应用氨甲环酸 6h 后根据引流量的变化，选择抗凝血药物应用时间。大部分患者术后 6-12h 内伤口出血趋于停止，如引流管无明显出血或引流管血清已分离则表明伤口出血趋于停止，应在 12h 内应用抗凝血药物；若个别患者术后 12h 仍有明显出血，可延后应用抗凝血药物。髋、膝关节置换术后抗凝血药物预防持续时间应根据《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》，推荐预防时间最短为 10d，可延长至 11-35d。</p> <h3>三．氨甲环酸使用的注意事项</h3> <p>氨甲环酸（TXA）大量静脉应用时需检测纤溶指标如 D-二聚体和纤维蛋白（原）降解产物。TXA 可引起围术期癫痫，与大剂量使用有关，其可增加术后癫痫的发生率，机制可能与甘氨酸或 GABA 受体抑制有关，但并无长期后遗症，也不会致脑结构性改变。其他不良反应包括胃肠道反应、皮肤过敏、视觉变化等。</p>

重磅！癌症或有疫苗了 <p>“虽然免疫疗法已经彻底改变了癌症的治疗方法，但绝大多数患者在这种治疗中并没有出现显著有效的临床反应。”Tisch 癌症研究所早期阶段和免疫疗法试验的助理主任、西奈山伊坎医学院医学（血液学和医学肿瘤学）的助理教授、研究作者 Thomas Marron 博士说，“癌症疫苗，通常结合免疫系统可以学习识别和攻击的肿瘤特异性目标，以防止癌症复发。疫苗中还含有一种辅助剂，可使免疫系统处于兴奋状态，以最大限度地发挥疗效。”</p> <p>为了生成个性化的癌症疫苗，Marron 博士及其同事对每位患者的肿瘤和种系 DNA 以及肿瘤 RNA 进行了测序。他们还确定了患者的肿瘤特异性靶点，以帮助预测患者的免疫系统是否会识别疫苗的靶点。</p> <p>被称为 OpenVax 的西奈山计算管道允许研究人员识别和优先考虑免疫原性目标，以合成并纳入疫苗。</p> <p>在标准的癌症治疗（如实体瘤的手术或多发性骨髓瘤的骨髓移植）后，患者在六个月内接受 10 剂个性化疫苗。该疫苗与免疫刺激剂或辅助剂 poly-ICLC 一起使用。</p> <p>“poly-ICLC 是一种合成的、稳定的、双链 RNA，能够激活多种先天性免疫受体，使其成为诱导针对肿瘤新抗原的免疫反应的最佳辅助剂。”免疫治疗项目主任和西奈山 Tisch 癌症研究所 Ward-Coleman 癌症研究主席、研究作者 Nina Bhardwaj 博士说。</p> <p>“大多数实验性个性化癌症疫苗都是在转移性环境中施用的，但之前的研究表明，免疫疗法往往对癌症扩散较少的患者更有效。”Bhardwaj 博士说，“因此，我们开发了一种新抗原疫苗，在标准护理辅助治疗后给药，患者只有最小的典型微残留疾病。我们的结果表明，OpenVax 管道是一种可行的方法，可以生成一种安全、个性化的癌症疫苗，它有可能用于治疗一系列肿瘤类型。”</p> <p>据统计，在接种疫苗之前，试验参与者的疾病复发几率很高。13 名患者接受了西奈山团队的疫苗。此前，10 人被诊断为实体瘤，3 人患有多发性骨髓瘤。</p> <p>在平均随访 880 天后，仍然没有 4 名患者癌症复发的证据，4 名患者正在接受后续治疗，4 名患者已经死亡，1 名患者选择不继续试验。疫苗的耐受性良好，大约三分之一的患者出现轻微的注射部位反应。</p> <p>一期试验的主要目标是确定一种实验性治疗的安全性，而这项试验达到了这一目标。研究人员还看到了疫苗的早期潜在效益，其中 1 名患者的血液检测显示疫苗产生了免疫反应，另外 2 名患者在之后的免疫治疗中也出现了明显的反应，这些结果都是接触癌症疫苗后的正常现象。</p>

以护士为主导的骨科围术期疼痛管理<p>疼痛是骨科患者的重要主诉之一，也是临床患者就诊的主要症状和首要症状。我们每个人都经历过疼痛，如头痛、牙痛、肌肉扭伤后的疼痛等。</p> <p><strong>国外对于年龄大于 45 岁的成年人调查研究发现，多关节疼痛发生率高达 68%，骨科患者最严重的疼痛是在膝关节置换术后，慢性疼痛的发生率为 10%-34%，髋关节置换术后慢性疼痛发生率为 7%-23%，约 7%的全膝关节和 2%全髋关节置换术后患者，疼痛的程度甚至比术前更为严重。</strong></p> <p><strong>1998 年世界卫生组织将消除疼痛作为每个患者的权利，2001 年第一届亚太地区疼痛控制研讨会上，将消除疼痛作为患者的基本人权。1995 年美国疼痛协会将疼痛列为第 5 大生命体征。</strong></p> <p><strong>2000 年，JCI 公布了疼痛管理标准，JCI 标准代表了世界卫生组织认可的一种认证模式，代表医院服务和医院管理的最高水平。华山医院在 2010 年 3 月份通过了 JCI 的认证，也是全国第一家通过 JCI 认证的三甲综合医院。</strong></p> <p>JCI 分享的是多环节的疼痛管理模式，建立医护患结合的疼痛管理体系，建立无痛病房。</p> <p>无痛病房指的是疼痛规范化管理病房，通过医护患紧密配合规范化疼痛管理流程，来实现疼痛控制，将其控制在微痛，甚至无痛的范围内。</p> <p>包括疼痛评估的内容、范围、流程和记录的要求，治疗方面包括个体化、多模式、超前镇痛。在患者教育方面，教育患者及家属能够理解疼痛，及时反馈疼痛，配合治疗。</p>