徐清华

当EGFR突变遇到PD-L1高表达... <p>我们常常会憧憬的许多事情-如王子遇上公主，牛郎与织女的鹊桥会，来见证世间的美好。在肺癌治疗中，靶向治疗已经给肺癌的治疗打开了一扇门，免疫治疗（尤其对 PDL1 高表达患者）也给肺癌的治疗带来足够的惊艳。然而，当这对 CP 在一起时会碰撞出怎么样的火花…..</p> <p>EGFR 是非小细胞肺癌的常见驱动基因，EGFR 突变的患者可以使用靶向药物进行靶向治疗。然而，并不是所有的基因突变的患者均能从靶向治疗中获益，除了 T790M 突变或 c-MET 扩增等继发耐药机制外，对 EGFR-TKIs 原发耐药的原因尚不完全清楚，驱动基因的突变通过上调免疫检查点分子的表达来介导免疫逃逸可能是重要原因。肿瘤细胞可通过高表达 PD-L1 与 T 细胞表面的 PD-1 结合，抑制Ｔ细胞的免疫效应，从而实现免疫逃逸。当 NSCLC 患者存在 EGFR 敏感性性突变，又有 PD-L1 高表达，两种治疗方式一起是锦上添花还是火上浇油？</p> <p>当 EGFR 突变遇到 PD-L1 高表达</p> <p>先接受 EGFR 靶向治疗的疗效</p> <p> <strong>2018 年，吴一龙教授团队报道了 PD-L1 高表达对 EGFR 突变的 NSCLC 患者使用 EGFR-TKI 原发耐药的研究。发现无论 EGFR 突变类型如何（19del 或 L858R），与 PD-L1 低表达或无表达相比，PD-L1 高表达的 NSCLC 患者客观缓解率 ORR 显着降低，分别为 35.7％vs 63.2％vs 67.3％（P = 0.002），且无进展生存期 PFS 明显缩短 PFS 为 3.8 vs 6.0 vs 9.5 个月（P &lt;0.001）。此外，与 EGFR 获得性耐药的患者相比，EGFR 原发耐药的患者更易发生 PD-L1 高表达，66.7％vs 30.2％（P = 0.009）。</strong></p> <p>当 EGFR 突变遇到 PD-L1 高表达</p> <p>在携带外显子 19 缺失的患者中，与 PD-L1 低表达或无表达相比，PD-L1 高表达的 NSCLC 患者的中位 PFS 为 3.0 vs 7.0 vs 12.0 个月，（P &lt;0.001）</p> <p>当 EGFR 突变遇到 PD-L1 高表达</p> <p>在携带 L858R 突变的患者中，与 PD-L1 低表达或无表达相比，PD-L1 高表达的 NSCLC 患者的中位 PFS 明显缩短为 4.7 vs 6.0 vs 9.0 个月，（P = 0.024）</p> <p>当 EGFR 突变遇到 PD-L1 高表达</p> <p>先使用免疫治疗的疗效</p> <p>之前 KEYNOTE-001 试验中，如果 EGFR 突变阳性且 PD-L1 表达≥1%的患者先接受 PD-1 治疗，PD-1 疗效更好。但是上述数据仅仅是一个单中心回顾性研究，而且数据量很小。</p> <p>当 EGFR 突变遇到 PD-L1 高表达</p> <p>Checkmate-012 临床试验：与 EGFR 突变阴性的患者相比，EGFR 突变阳性的患者使用纳武利尤单抗(O 药)的疗效较差。（治疗应答率： 14% vs 30%；中位无进展生存期： 1.8 个月 vs 8.8 个月；中位总生存期： 18.8 个月 vs 未达到）。</p> <p>研究人员为了进一步确认上述研究的可靠性，又开始了一项二期临床研究。该临床试验一共招募了 11 名未接受靶向治疗的 EGFR 突变患者，其中 64%为敏感突变（19、21 突变），并且有 73%的患者为 PD-L1 表达强阳性。结果显示： PD-1 疗效几乎为 0%。 研究发现只有 1 个患者对免疫治疗起作用，有效率仅为 9%（1/11）。随后研究人员进一步研究发现，在这一名起效的患者接受了 10 次 PD-1 治疗后，再次对这个患者之前的肿瘤标本进行再次基因检测，发现这个患者并没有 EGFR 突变。换句话说，也就是那 10 名有 EGFR 突变且有 PD-L1 表达的患者，接受 PD-1 治疗的有效率几乎是 0（0/10）。进一步分析显示，在这 10 名患者中，有 7 位在接受 PD-1 治疗后，肿瘤趋于稳定状态（也就是肿瘤没有什么变化），截止到数据发表时，依然有 1 名患者依然在接受 PD-1 治疗。</p> <p>但是其他的患者都没有这么好的运气，都开始转到其他治疗。在这些患者中，有 2 位采用了化疗，剩下的 7 位都接受了靶向治疗。截止到文章发表时，还有 5 名患者正在接受靶向治疗，中位治疗时间为 109 天。而另外 2 位患者在接受靶向治疗时不幸过世。</p> <p>在副作用上，一名患者因为严重肺炎过世，一名患者经历了严重的不良反应（转氨酶异常、腹泻）。</p> <p>当 EGFR 突变遇到 PD-L1 高表达</p> <p>免疫治疗联合 EGFR-TKI 靶向治疗</p> <p>将免疫治疗与 EGFR 靶向药物组合，并不能产生协同作用，反而诱发了很高的毒副反应。PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗联合奥希替尼，一线线治疗 EGFR 突变阳性的肺癌患者 Ib 期临床试验时，客观有效率（ORR）为 82%，疾病控制率（DCR）为 100%，中位 PFS 为 9.0 个月。82%的患者出现 3 度及以上不良反应，间质性肺炎发生率高达 38%。帕博利珠单抗联合厄洛替尼一线治疗 EGFR 突变阳性肺癌，尽管治疗有效率为 41.7%，但是 71.4%的患者有高度肝毒性。</p> <p>患者既有 EGFR 敏感性突变，同时又存在 PD-L1 高表达时，往往会觉得靶向+免疫会取得较好的效果，然而，当天上连续掉下两块馅饼是，那它一定是“陷阱”。对于这部分患者，先用免疫治疗、或免疫联合靶向治疗均因为疗效差、毒副反应高而被停用。因此，对于没有接受靶向治疗的 EGFR 突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，即使 PD-L1 表达超过 50％，还是应该将靶向治疗放在首选。</p> <p>徐清华，上海市肺科医院肿瘤放疗科副主任医师，医学博士，每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。</p>

什么是PD-1抑制剂？什么是PD-L1抑制剂？<p> <strong>免疫系统的作用是保护机体免受外来入侵者的伤害。正常情况下，免疫系统对肿瘤细胞的反应就像它对任何外来入侵者一样，都是摧毁它们。而肿瘤细胞为了适应和生存，往往能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能被正常的 T 细胞所杀伤，从而在肿瘤免疫应答的各阶段得以存活。 肿瘤细胞的上述特征被称之为免疫逃逸。</strong></p> <p>什么是 PD-1 抑制剂？什么是 PD-L1 抑制剂？</p> <p>肿瘤免疫环节多、步骤复杂，肿瘤-免疫循环主要分为以下七个环节：①肿瘤抗原释放，②肿瘤抗原呈递，③启动和激活效应性 T 细胞，④T 细胞向肿瘤组织迁移，⑤肿瘤组织 T 细胞浸润，⑥T 细胞识别肿瘤细胞，⑦清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，而出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常来抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤，从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。</p> <p>什么是 PD-1 抑制剂？什么是 PD-L1 抑制剂？</p> <p>在肿瘤的发展过程中，肿瘤细胞高表达的 PD-L1 分子，PD-L1 通过与活化 T 细胞表面的受体 B7.1 和 PD-1 结合，通过改变 T 细胞的分化，导致 T 效应细胞及 T 记忆细胞分化受损，并分化为调节性 T 细胞（Treg）和耗竭型 T 细胞（Tex），导致 T 细胞失去细胞毒活性，干扰机体的抗肿瘤免疫反应,使肿瘤细胞逃避机体免疫的免疫监控和杀伤。</p> <p>什么是 PD-1 抑制剂？什么是 PD-L1 抑制剂？</p> <p>肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。</p> <p>PD-1 表达于 T 细胞表面，PD-1 抑制剂通过与 T 细胞表面的 PD-1 结合，来阻断肿瘤免疫逃逸通路（PD1/PD-L1 通路），维持 T 细胞的肿瘤杀伤活性。也就是说，PD-1 抑制剂影响的是免疫 T 细胞的功能。PD-1 抑制剂多为 IgG4 抗体，IgG4 具有抗炎的生物学功能，能够针对 T 细胞发挥作用。</p> <p>PD-L1 抑制剂是通过识别肿瘤细胞表⾯的 PD-L1，并与其结合，阻断肿瘤免疫逃逸通路（PD1/PD-L1 通路），维持 T 细胞的肿瘤杀伤活性。整体而言，PD-L1 抑制剂影响的是肿瘤细胞，使其褪去伪装成正常细胞的面纱。PD-L1 抑制剂多为 IgG1 抗体，IgG1 具有识别致病抗原的⽣物学作⽤，能够识别肿瘤细胞表⾯表达的 PD-L1。</p> <p>什么是 PD-1 抑制剂？什么是 PD-L1 抑制剂？</p> <p>PD-L1 抑制剂具有阻断肿瘤细胞表面 PD-L1 与 T 细胞表面 B7.1 的结合能力，有助于长久维持 T 细胞的抗肿瘤活性。PD1 抑制剂阻断 PD-1 与 PD-L2 结合后，导致 PD-L2 与巨噬细胞受体 RGMb 结合增加，导致肺驻留 T 细胞扩增，打破呼吸耐受平衡，从而增加间质性肺炎的发生。</p> <p>PD-L1 抑制剂不阻断 PD-L2 通路，保留巨噬细胞 PD-L2 的功能，避免 ILD 等副作用的发生。有研究表明，非小细胞肺癌患者接受 PD-1 抑制剂治疗，免疫相关性肺炎的发生率是接受 PD-L1 抑制剂的两倍。</p> <p>肺癌领域</p> <p>PD-1 抑制剂主要有：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、特瑞普利单抗，卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、派安普利单抗、斯鲁利单抗</p> <p>PD-L1 抑制剂主要有：度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗。</p> <p>PD-1/PD-L1 抑制剂尽管主要作用于 PD-1/ PD-L1 通路，但是，由于 PD-1/PD-L1 抑制剂本身抗体结构不同、结合位点不同、作用机制也不尽相同，抗体改型也不一样，故在临床临床研究的设计、治疗瘤种也均不相同，因此每个 PD-1/PD-L1 抑制剂的治疗适应症也均不相同。</p> <p>在肿瘤免疫过程中，免疫治疗是通过激活人体的免疫细胞而达到杀伤肿瘤的目的，T 细胞在对抗肿瘤的免疫反应中发挥着核心作用。所以一定要在基础免疫状态好的时候用，因为这时患者体内存在足够的免疫细胞。一旦到了终末期，患者的免疫系统已经受到严重损伤，本身的免疫功能已经很弱了，重启免疫系统功能的机会也就比较小了。所以免疫治疗越早用越好，绝不是没药可以治疗时候的备用药。</p>

同步放化疗给局部晚期非小细胞肺癌带来更多治愈的希望<p>局部晚期（III 期）肺癌常是指肿瘤体积较大（直径≥5cm），侵犯心包、心脏、大血管、食管和隆凸等重要器官，或伴有纵隔淋巴结(N2 )、锁骨上淋巴结(N3 )转移等区域淋巴结转移，但远处器官却没有转移。</p> <p>对于不可切除的局部晚期（III 期）非小细胞肺癌，目前基于铂类的治疗方案有同步化疗、序贯放化疗。包括 NPC-95-01 研究、RTOG9410 研究等均发现，同步放化疗优于序贯放化疗，其 OS 的绝对提高大约为 3 个月。2010 年发表于 JCO 杂志的一项纳入 6 项研究，共 1205 例患者的荟萃分析发现，同步放化疗优于序贯放化疗，3 年和 5 年的绝对获益率分别为 5.7%和 4.5%。这种获益主要是因为同步放化疗可以降低未来局部失控及进展的风险(HR=0.77,P=0.01 )，对于远处转移并无显著影响(HR=1.04，P=0.69 )。由此奠定了同步放化疗在未来相当长时间里的标准治疗地位。在 NCCN、ASCO、CSCO 等各大指南中，对于身体一般状况较好的患者均推荐以铂类为基础的同步放化疗方案。同步放化疗提高了疗效，虽然急性肺毒性相似，但同步放化疗显著增加了急性食管毒性的发生风险，3 度及以上食管毒性发生率由 4%提高至 18%。因此，同步放化疗虽然是标准治疗，但考虑到其安全性及耐受性，真实世界中，序贯放化疗的应用仍然十分普遍。在欧美国家只有 60%~70%的患者能够接受同步放化疗。而在我国，目前 70%以上的医院仍采用序贯放化疗做为不能手术的局部晚期非小细胞肺癌的主要方式。</p> <p>现在已经进入免疫治疗时代，相比于序贯放化疗，同步放化疗的优势是否依然存在；还是会因为同步放化疗联合导致更多的肿瘤细胞凋亡，从而进一步增强免疫治疗疗效；目前尚不得而知。</p> <p>PACIFIC 是一项与安慰剂对照的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究。研究入组的患者均为不可手术的、接受了根治性同步放化疗后疾病稳定的 III 期 NSCLC 患者，一共包含来自 26 个国家 235 家医院的 713 名患者，按照 2: 1 的比例分组。实验组接受的是度伐利尤单抗，10mg/kg，2 周一次，最长 1 年的治疗。对照组接受的是安慰剂治疗。</p> <p>同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的无进展生存期（PFS）显著优于安慰剂组（中位 PFS16.9 个月 vs5.6 个月，HR=0.55，P＜0.001），5 年 PFS 率达 33.1%。 中位生存期（OS）为 47.5 个月，相比安慰剂组的 29.1 个月，延长了 18.4 个月，并降低了 29%的死亡风险(HR=0.71;95%CI： 0.57~0.88 )。 1 年的生存率分别为 83.1%vs66.3%，2 年的生存率分别为 75.3%vs55.6%，3 年生存率分别为 57%vs43.5%，4 年的生存率分别为 49.6%vs36.3%，5 年生存率分别为 42.9%vs33.4%。 PACIFIC-6 是一项对于不可手术的 III 期 NSCLC 患者开展的序贯放化疗后采用度伐利尤单抗巩固的 II 期临床研究，度伐利尤单抗巩固治疗方案调整为每 4 周一个治疗周期。主要终点是安全性/耐受性评估，定义为 6 个月内发生的 3/4 级可能与治疗相关的不良反应（PRAEs）。</p> <p>整组患者中有 3/4 级 AEs 有 22 例(18.8%)患者,但 3/4 级 PRAEs 有 5 例(4.3%)，5 例 3/4 级 PRAEs 患者均在开始使用度伐利尤单抗 6 个月内发生。 发生事件为肺炎(2 例)、甲状腺功能减退(1 例)、肾上腺功能不全(1 例)和白细胞减少(1 例)。</p> <p>整组患者的客观缓解率为 17.1%，中位无进展生存期（PFS）为 10.9 个月，12 个月 PFS 率为 49.6%。 PS 评分（0/1）的患者中位无进展生存期（PFS）为 13.1 个月，12 个月 PFS 率为 50.1%。中位总生存期（OS）为 25.0 个月，12 个月 OS 率为 84.1%。</p> <p>GEMSTONE-301 是一项随机双盲、安慰剂对照的 III 期研究，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的 III 期 NSCLC 患者中的有效性和安全性。 研究共纳入来自 50 家中心的 381 例患者，其中 33.3%的患者之前接受序贯放化疗，69.6%的患者 ECOG 体力状况评分为 1 分，69.0%的患者为鳞状细胞癌，IIIA/IIIB/IIIC 期患者分别 28%/55%/16%。患者按 2: 1 随机接受舒格利单抗或安慰剂巩固治疗。</p> <p>在中位随访 14 个月时进行的预先计划的中期分析显示，舒格利单抗组和安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位无进展生存期（PFS）分别为 9.0 个月和 5.8 个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险 36%（HR0.64，95%CI0.48-0.85，P=0.0026）；舒格利单抗组和安慰剂组的 12 个月 PFS 率为 45%vs26%，18 个月 PFS 率为 39%vs23%。</p> <p>无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益。试验前接受同步放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位 PFS 为 10.5 个月 vs6.4 个月（HR=0.66）；试验前接受序贯放化疗的患者，两组中位 PFS 为 8.1 个月 vs4.1 个月（HR=0.59）。中位 OS 数据尚未成熟，但舒格利单抗组已经显示出明显的获益趋势（未达到 vs24.1 个月，HR=0.44，95%CI0.27-0.73）；舒格利单抗组和安慰剂组的 12 个月 OS 率为 89%vs76%，18 个月 OS 率为 82%vs60%。</p> <p>虽然，肿瘤科医生都清楚同步放化疗优于序贯放化疗，但在免疫治疗时代，同步放化疗究竟能否带来多大的优势，目前尚不清楚。尽管，相比于序贯放化疗 PACIFIC-6 的中位生存期 25 个月，同步放化疗 PACIFIC 的中位生存期达到 47.5 个月。但是，毕竟 PACIFIC-6 研究以年老、合并症的患者更多。或许，GEMSTONE-301 最后的生存分析结果能告诉我们答案。</p> <p>无论如何，PACIFIC 研究结果告诉我们，局部晚期（III 期）不可手术的非小细胞肺癌患者，同步放化疗后予以度伐利尤单抗巩固治疗，有三分之一的患者五年内不会出现疾病进展的数据足够惊艳。因此，对于一般状况较好的局部晚期（III 期）非小细胞肺癌患者，同步放化疗方案一定是优选！</p>

肺癌诊治评估中需要做哪些影像学检查？<p>在患者确诊肺癌以后常常会对患者进行一些相关的影像检查，患者及家属往往不理解为什么需要做这些影像学检查，现一一和大家介绍。</p> <p>肺癌的影像检查方法主要包括 X 线胸片、计算机断层扫描(CT )、磁共振成像(MRI )、超声、核素显像和正电子发射计算机断层扫描(PET-CT )等方法，主要用于肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测和预后评估等。</p> <h3>1．胸部 X 线检查：</h3> <p>胸部 X 线由于分辨率低，容易造成误诊和漏诊，因此，目前不推荐胸部 X 线作为肺癌治疗前后的常规检查方法。</p> <h3>2．胸部 CT 检查：</h3> <p>胸部 CT 对于Ⅳ期肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊具有重要意义，是肺癌最主要和最常用的影像检查方法。无禁忌证的患者一般应予静脉碘对比增强，以区别肿瘤病灶与邻近的血管和软组织、观察大血管受侵等。建议用螺旋 CT 常规以 5 mm 层厚扫描；若需要行大血管、气道、肺病变多平面重组和三维重建以及药物临床试验需要精确疗效评估，建议加做≤1.25 mm 连续层厚重建(CT 薄层重建)。对于疗效评估，常规需要在固定的窗宽和窗位(如肺窗或者纵隔窗)测量病灶。</p> <h3>3．MRI 检查：</h3> <p>MRI 特别适用于判定脑、脊髓有无转移。另外，MRI 检查可用于判定胸壁或纵隔是否受侵；显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系。对于禁忌注射碘造影剂的患者，MRI 是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法。</p> <h3>4．超声检查：</h3> <p>超声主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移，也用于双侧锁骨上淋巴结的检查；超声还常用于胸腔积液和心包积液抽取时的定位、超声引导下的胸腔或心包积液穿刺引流，亦可用于引导穿刺活检(有肺气或骨骼遮挡不适合)。</p> <h3>5．放射性核素骨扫描检查：</h3> <p>放射性核素骨扫描是用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，对可疑部位进行 MRI、CT 或 PET-CT 等检查验证，并判断局部病变是否真为转移或其破坏改变程度。</p> <h3>6．PET-CT 检查：</h3> <p>PET-CT 是肺癌诊断、鉴别诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的有效方法。但脑转移瘤中，因脑组织基础代谢率高，对脑转移瘤的检出不敏感。再者，PET/CT 检查价格昂贵，也限制了其在肺癌诊治中广泛使用。</p>

广泛期小细胞肺癌的治疗<p>广泛期小细胞肺癌（SCLC）主要是采取化疗为主的综合治疗，还包括化疗联合免疫治疗、小分子抗血管药物、胸部放疗、预防性全脑照射（PCI）等治疗措施。</p> <p> <strong>一线治疗：</strong></p> <ul> <li>一线治疗推荐 EP 方案(依托泊苷联合顺铂)、EC 方案(依托泊苷联合卡铂)</li> <li>IP 方案(伊立替康联合顺铂)、IC 方案(伊立替康联合卡铂)作为可选方案</li> <li>化疗有效患者可考虑行预防性全脑照射(PCI )治疗</li> <li>如果化疗有效、远处转移病灶得到控制且一般情况尚好者，可进行胸部病灶放疗</li> <li>2020 年 2 月 13 日，NMPA 批准阿特珠单抗联合 EC 方案(阿特珠单抗联合依托泊苷联合卡铂)用于广泛期 SCLC 的一线治疗</li> <li>2021 年 7 月 14 日，NMPA 批准徳瓦鲁单抗联合依托泊苷和铂类用于广泛期 SCLC 的一线治疗</li> <li>恒瑞医药的阿得贝利单抗联合 EC 方案用于广泛期 SCLC 的一线治疗方案于 2022 年 01 月 18 日获得 NMPA 受理</li></ul> <p>对于广泛期 SCLC、体力状况（ECOG PS）评分为 0～2 分者，推荐的一线化疗方案有 EP、EC、IP 或 IC 方案或化疗联合免疫治疗。广泛期 SCLC、ECOG PS 评分为 3～4 分者，可在最佳支持治疗的基础上，根据患者的肿瘤情况、机体状况、患者及家属的意愿等进行综合分析，权衡利弊，谨慎地选择治疗方案，可能的选择包括单药化疗、减少剂量的联合化疗、必要时联合局部放疗等。ECOG PS 评分为 3～4 分、体重下降、病变广泛以及乳酸脱氢酶升高等往往提示预后差。一线化疗后，如果全身播散病灶少、治疗后疾病控制良好、ECOG PS 评分为 0～2 分者，经选择的患者可进行胸部放疗；一线治疗达 CR、ECOG PS 评分为 0～2 分者，可考虑 PCI。</p> <p> <strong>二线治疗：</strong></p> <p>临床上将复发患者分为 3 类：难治性复发：一线化疗过程中疾病进展；耐药复发：一线化疗结束后 3 个月内疾病进展；敏感复发：一线化疗结束 3 个月以后疾病进展。二线化疗的疗效与患者对一线化疗的反应及从一线化疗到疾病复发的时间有关。</p> <p>总体上，二线化疗的有效率和缓解期均不如一线化疗，一线化疗有效者病情进展后再次化疗更可能获益，难治或耐药复发患者对大多数药物的疗效差，有效率≤10%，敏感复发者的预期有效率约为 25%。3 个月内疾病复发进展的患者推荐参加临床试验。3～6 个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、替莫唑胺、多西他赛或紫杉醇治疗。6 个月后疾病进展者可选择初始治疗的化疗方案。</p> <p> <strong>三线治疗：</strong></p> <p>对于广泛期 SCLC，ALTER1202 研究结果显示，与安慰剂相比，安罗替尼能显著改善既往接受过至少二线化疗的 SCLC 患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。2019 年 9 月 3 日，NMPA 批准安罗替尼用于既往至少接受过 2 种化疗方案治疗后疾病进展或复发的 SCLC 患者的治疗。2018 年 8 月 16 日和 2019 年 6 月 17 日，美国 FDA 分别批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于治疗既往接受过含铂化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性 SCLC 患者，上述两种药物在中国均尚未获得 SCLC 患者后线治疗适应证。</p> <p>对于二线化疗后复发的患者，如果不适合应用安罗替尼，可以选择参加临床试验或者最佳支持治疗。</p>

一线EGFR-TKIs耐药后的治疗选择<p> <strong>第一、二代 EGFR-TKIs 获得性耐药的机制复杂，包括 EGFR T790M 基因突变、MET 基因扩增、PI3K 基因突变、EGFR 基因扩增以及转变为 SCLC 等，其中约 50%的患者耐药是由于 EGFR T790M 基因突变引起的。但仍有一些患者的耐药机制尚不清楚，因此，有条件的患者在疾病进展时应再次进行肿瘤组织活检，并进行病理和相关的基因检测，以明确耐药的性质。</strong></p> <p> <strong>AURA3 结果报告显示，治疗一代 TKI 类药物治疗进展且携带 T790M 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，奥希替尼组对比化疗组中位无进展生存（PFS）（10.1 个月 vs 4.4 个月），客观有效率（ORR）（71% vs 31%）。2017 年 3 月 24 日，CFDA 批准奥希替尼治疗第一代、第二代 EGFR-TKI 耐药后 EGFR T790M 基因突变的 NSCLC 患者。此外，国产多个三代 EGFR-TKI 在第一代、第二代 EGFR-TKI 耐药后 EGFR T790M 阳性的 NSCLC 治疗中也显示出良好的疗效。APOLLO 研究的最新数据显示，阿美替尼治疗第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR T790M 阳性的 NSCLC，总体人群客观有效率(ORR )达 68.9%，中位 PFS 达 12.3 个月，且安全性良好。2020 年 3 月 18 日，NMPA 批准阿美替尼用于既往经 EGFR-TKI 治疗进展且 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。伏美替尼用于经第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗后 EGFR T790M 突变阳性的晚期 NSCLC 患者，总体人群的 ORR 达 74.1%，中位 PFS 为 9.6 个月，且安全性良好。2021 年 3 月 3 日，NMPA 批准了伏美替尼用于治疗 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC )。</strong></p> <p> <strong>如果 EGFR-TKIs 获得性耐药的基因检测中没有发现 T790M 突变 CSCO 指南里推荐接受化疗±贝伐珠单抗治疗。除了这种治疗手段以外，免疫治疗能否成功。这里还主要介绍免疫单药、免疫联合化疗、免疫联合化疗+抗血管四药联合。</strong></p> <p> <strong>虽然关于免疫治疗在 EGFR 突变阳性患者中的应用，目前的高级别循证医学证据并不多，但是，有两点已经非常明确：首先，在有标准一线靶向治疗的情况下，免疫治疗尚无地位。例如携带 EGFR 敏感突变患者的一线治疗，或者一代耐药后携带继发性 T790M 突变，对于这部分患者，相应针对性靶向治疗是首先需要考虑的；其次，不推荐免疫与靶向治疗的联合。无论是 EGFR 通路还是 ALK 通路，无论是一代还是三代与免疫治疗的联合，无论是与 PD-1 还是 PD-L1 的联合，虽然均是小样本研究，但是都显示了同样的规律：增毒不增效，而且联合治疗的毒性集中体现在肝脏毒性及肺毒性。</strong></p> <p> <strong>免疫单药：在驱动基因阳性的非小细胞肺癌中，免疫单药治疗疗效有限。有一项荟萃分析纳入了 CheckMtae-057、KeyNote-010 及 POPLAR 研究共计 1903 例患者，虽然整体人群看，接受免疫治疗可以改善患者 OS(HR=0.68，P＜0.0001 )，但这主要是由野生型患者驱动的(HR=0.66，P＜0.001 )，而在 186 例突变阳性的患者中，HR 达到 1.05，提示单药免疫药物后线治疗获益非常有限。而基因突变类型似乎对免疫单药的疗效产生了一定的影响。2019 年公开结果的 IMMUNOTARGET 试验，就评估了各常见突变类型的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的响应率。在 IMMUNOTARGET 研究中，非经典突变、21L858R 突变及 19del 突变的患者，接受免疫单药治疗的 PFS 分别为 2.8 个月、1.8 个月和 2.5 个月，中位 OS 分别为 12.8 个月、4.9 个月和 10.9 个月，差异具有统计学意义。对于携带 EGFR 经典突变的患者而言，免疫单药具有一定的抗肿瘤活性，但是整体疗效不佳，PD-L1 高表达的患者获益相对更加明显一些，但是由于 PD-L1 高表达与驱动突变往往互斥，因此，限制了应用人群。</strong></p> <p> <strong>免疫联合化疗：在免疫治疗的基础上进一步联合化疗治疗 TKI 耐药的患者，从现在的数据来看，产生了非常好的数据。在 2021 年欧洲肿瘤内科学会-免疫肿瘤学年会上，上海市胸科医院韩宝惠教授团队公布了替雷利珠单抗联合化疗治疗 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 的 II 期研究数据，结果显示，在 32 例疗效可评估的患者中，全组患者的 ORR 为 59.4%；进一步分析显示，EGFR 的突变类型并不影响患者获益。3 度及以上治疗相关不良反应发生率为 32.5%。2021 年 10 月，上海市肺科医院周彩存教授团队在《信号转导与靶向治疗》杂志发表了特瑞普利单抗联合化疗治疗对于 EGFR 抑制剂治疗失败后 T790M 突变阴性的患者。所有患者整体客观缓解率（ORR） 达 50.0%，疾病控制率 （DCR） 为 87.5%。在 36 名 （90.0%） 患者中观察到肿瘤缩小。中位无进展生存期 （PFS） 和总生存期分别为 7.0 和 23.5 个月 。从目前的数据看，化疗联合免疫治疗 TKI 耐药的患者具有良好的疗效，不良反应也并未明显增加。考虑到目前多个 III 期随机对照研究正在进行中，因此，这一治疗策略未来值得重点关注。</strong></p> <p> <strong>免疫联合化疗+抗血管四药联合：在 IMpower-150 研究中，研究者纳入了部分携带驱动基因突变的患者。在携带驱动突变的 108 例患者中，两组中位 PFS 分别为 9.7 个月和 6.1 个月，HR=0.59，随后，在 JTO 杂志上，IMpower-150 研究中基于突变状态的亚组分析进一步公布，ABCP 和 BCP 组的中位 OS 分别为 29.4 个月和 18.1 个月，HR=0.60，与首次分析时的亚组分析结果基本一致。对于这部分患者，在化疗的基础上联合血管靶向或者联合免疫，无差异，两组中位 OS 分别为 19.0 个月和 18.1 个月，HR=1.0。2021 年 11 月举行的 ESMO Asian 年会上我国学者公布了 ORIENT-31 的研究数据，该研究将 EGFR-TKI 耐药的患者分为 3 组： A 组为 4 药联合(信迪利单抗联合贝伐单抗联合化疗)、B 组(信迪利单抗联合化疗)及 C 组(单纯化疗)，其中 C 组患者进展后可以接受信迪利单药治疗。结果显示，A、B、C 三组的中位 PFS 分别为 6.9 个月、5.6 个月和 4.3 个月。四药相较于单纯化疗显示获益(HR= 0.464， P&lt;0.0001 )，联合贝伐单抗较单纯化疗有获益的趋势 (HR=0.750，P=0.0584 )，三组 ORR 别为 43.9%、33.1% 和 25.2%，3 度及以上治疗相关不良反应发生率分别为 54.7%、39.3% 和 51.0%。</strong></p> <p> <strong>对于第一代、第二代 EGFR-TKIs 治疗后出现耐药，首先进行耐药的基因 T790M 突变检测，如有有 T790M 突变可以选择第三代 EGFR-TKIs，如果没有 T790M 突变，可以酌情选择化疗±贝伐珠单抗治疗，或化疗联合免疫治疗，化疗联合免疫治疗+贝伐珠单抗治疗。</strong></p>

肺癌患者合并肺栓塞该怎么办？<p>浙江的李先生诊断晚期肺腺癌治疗半年，下肢深静脉化疗后突然出现左侧下肢水肿，彩超提示下肢深静脉血栓形成，做肺动脉 CT 血管造影技术（CTPA）提示右下肺动脉栓塞。肺癌患者怎么这么容易出现静脉血栓栓塞症（VTE）呢？</p> <p> <strong>肿瘤相关 VTE 指恶性肿瘤患者合并静脉血栓栓塞症，是恶性肿瘤常见的并发症之一，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE），发病率约为 4%～20%，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。肺栓塞是以各种栓子阻塞肺动脉或其分支为发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，其中最常见的栓子为血栓，通常所称的肺栓塞即为肺血栓栓塞症。肺癌人群发生 VTE 的风险比普通人群高 20 倍，发生肺栓塞的风险比普通人群高 6 倍。肺癌诊断后的 3~6 个月内为并发肺栓塞的高发期。就肿瘤类型而言，肺癌中的非小细胞肺癌有较高的肺栓塞风险，尤其是腺癌，是肺癌患者发生肺栓塞的独立危险因素。就肿瘤分期而言，Ⅳ期（NSCLC 分期）和广泛期（SCLC 分期）被认为是肺栓塞发生的独立危险因素。</strong></p> <p> <strong>深静脉血栓（DVT）可以发生于下肢深静脉、下腔静脉、盆腔静脉和锁骨上静脉等多个部位，典型临床症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿等。血清 D-二聚体、多普勒超声检查和 CT 或 MRI 有助于深静脉血栓的诊断。一旦确诊深静脉血栓，应立即进行风险评估，对于无抗凝治疗禁忌的患者应立即启动抗凝治疗，常用抗凝药物包括低分子肝素、普通肝素、华法林、磺达肝葵钠和利伐沙班；对于深静脉血栓伴有低血压或血流动力学不稳定且无高出血风险的患者，应该启动溶栓治疗；有抗凝及溶栓治疗禁忌证的患者，可考虑使用导管或手术取栓术等治疗方法。</strong></p> <p> <strong>肺癌相关肺栓塞的发生率为 1.3%~23.7%，肺癌诊断后的 3~6 个月内为并发肺栓塞的高发期。肺癌合并肺栓塞的发生机制复杂，患者相关因素、肿瘤相关因素以及治疗相关因素共同导致了机体的高凝状态，增加了肺癌患者发生肺栓塞的风险，腺癌、肺癌晚期、手术治疗、化疗药物、合并某些基础疾病是重要的高危因素。肺栓塞的临床表现易被肺癌症状掩盖，其诊断有赖于 CTPA 为代表的影像学检查，有研究结果表明肺栓塞可能性评分联合 D-二聚体在一般人群中可有效识别肺栓塞患者。肺癌合并肺栓塞患者若无出血表现且出血风险为低危，可考虑新型口服抗凝药物（NOACs）替代低分子肝素抗凝治疗，抗凝时间至少应达到 6 个月以上，视情况延长抗凝时间甚至长期抗凝治疗。部分肺栓塞风险高危的肺癌患者可受益于预防性抗凝治疗，应结合血栓风险评估模型和 D-二聚体谨慎评估。</strong></p> <p>李先生的病理类型为腺癌、接受化疗、下肢深静脉置管均为静脉血栓栓塞症高危因素，发生下肢静脉血栓及肺栓塞也就不足为奇。庆幸的是，经过低分子肝素抗凝治疗后改新型口服抗凝药物治疗 1 月后复查，下肢静脉血栓及肺栓塞已经完成消失，现继续肿瘤治疗中。</p>

肺癌骨转移的治疗<p>骨是肺癌最容易转移的器官之一，肺癌骨转移发生率为 30％～40％，肺癌骨转移的好发部位在脊柱和躯干骨近端。肺癌骨转移以溶骨型骨转移为主，也可见成骨型及混合型骨转移。</p> <p>当肺癌患者出现下列任何情况均可视为骨转移的高危人群，需进行骨转移相关检查：①骨痛/骨折；②脊髓或神经受压症状；③碱性磷酸酶升高；④高钙血症。对怀疑有骨转移的患者，目前诊断骨转移的影像学方法很多，各有优缺点。放射性核素骨扫描放射性核素骨扫描(ECT )是骨转移的首选筛查方法，能够早期发现发生在骨骼中的成骨、溶骨或混合破坏性骨破坏的转移性病灶。ECT 对骨转移瘤的检测是基于骨的局部病理生理性摄取，具有极高的灵敏度，当转移灶≥2mm，并有代谢功能改变时即可显示出来。与 X 线片相比，可提前 1～6 个月发现病灶，但对局限于脊柱和骨髓内的病变有相当的假阴性率。具有灵敏度高(62％～89％)、全身一次成像不易漏诊的优点，但由于不仅骨转移瘤可以在放射性核素骨扫描检查中表现出阳性结果，其他的骨病变也可以在放射性核素骨扫描检查中表现出阳性结果，因此该检查存在特异性较低的缺点(66.7％)。临床上主要用于骨转移瘤的筛查，但是，当单纯骨扫描检查阳性不能确诊时，还需对扫描阳性部位进行 X 线或 CT 或 MRI 检查确认。</p> <p>肺癌骨治疗有哪些治疗方法呢？</p> <h4>放射治疗</h4> <p>放射治疗能够减轻或消除骨痛症状、预防病理性骨折和脊髓压迫的发生，缓解脊髓压迫症状并改善患者生活质量。放射治疗适用于有疼痛症状的全身各处骨转移灶，以缓解疼痛并恢复功能。出现椎体转移有脊髓压迫时首选放疗，姑息性放疗可用于脊柱或股骨等负重部位发生的骨转移的治疗。</p> <h4>手术治疗</h4> <p>手术可缓解肺癌患者骨转移导致的疼痛，防止或固定骨折，恢复或维持肢体的运动功能，减少或避免运动系统功能受损或脊髓压迫症所引发的并发症，提高患者生活质量。脊柱不稳定或椎体塌陷，伴有或不伴有神经功能障碍，这是脊柱转移癌的绝对适应症，如果不进行手术干预，可能面临瘫痪危险。对于诊断不明患者亦可通过手术获得骨转移病灶的组织学诊断。</p> <h4>双膦酸盐治疗</h4> <p>双膦酸盐是治疗肺癌骨转移的基础用药，可与化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗和手术治疗联合使用。肺癌患者明确诊断骨转移后，如无双膦酸盐应用禁忌证，推荐应用双膦酸盐治疗。第一代双膦酸盐药物(羟乙膦酸、氯膦酸)、第二代双膦酸盐药物(帕米膦酸)及第三代双膦酸盐药物(伊班膦酸钠、唑来磷酸)均能改善肺癌骨转移患者的疼痛，控制病情，预防骨转移并发症，提高患者生活质量。在应用双膦酸盐过程中，应密切关注其毒副作用。</p> <h4>地舒单抗治疗</h4> <p>地舒单抗是首个获批的特异性靶向核因子-KB 受体激活剂配体(RANKL )的单克隆抗体。RANKL 是破骨细胞维持其结构、功能和存活所必需的一种跨膜或可溶性的蛋白，在骨骼中的主要作用为刺激破骨细胞的分化和活性，抑制破骨细胞的凋亡。地舒单抗与 RANKL 有很高的亲和力，能抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加皮质骨和骨小梁两者的骨密度和骨强度，促进骨重建。地舒单抗经皮下注射，不经过肾脏清除，不会对肾脏造成额外的负担，因此肾功能不全的患者不需要调整剂量。</p> <p>肺癌骨转移的治疗除了放射治疗、手术治疗、双膦酸盐、地舒单抗等治疗以外，更多的需要化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等全身治疗的参与。只有通过全身治疗有效地控制病灶进展，再加上骨转移瘤的局部治疗和骨保护剂的使用，才能更好地减少骨相关事件，改善患者的生活质量，延长患者的生存期。</p> <p>徐清华，上海市肺科医院肿瘤放疗科副主任医师，医学博士，每周二下午、周五上午专家门</p>

如何选择第一、第二、第三代EGFR抑制剂<p>表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs )可显着改善 EGFR 阳性突变的非小细胞肺癌(NSCLC )患者的无进展生存期和生活质量而被我们熟知，从第一代靶向药物吉非替尼到第三代靶向药物阿美替尼已经经历了超过 15 年的时间。</p> <p>第一代靶向药物为可逆的肺癌靶向药物，它们与靶点的结合不牢固，结合一段时间后可能会分开。药物有：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。</p> <p>第二代靶向治疗药物属于不可逆的靶向治疗药物，可以与靶点永久结合。和第一代靶向药物相比，可以作用于一些少见的靶点。药物有：阿法替尼、达可替尼。</p> <p>第三代靶向治疗药物除了与常见的敏感靶点及少见靶点以外，还作用于特定的耐药基因突变。药物有：奥西替尼、阿美替尼、伏美替尼。</p> <p>EGFR-TKIs 除了会阻断肿瘤中的 EGFR 通路以外，也会阻断皮肤和胃肠道中的 EGFR 通路，并引起相关起不良事件(AE ):腹泻、肝毒性、皮肤病、口腔炎，间质性肺病和眼毒性等，这些不良事件影响患者的生活质量以及药物依从性。因此，如何根药物特点、疗效及毒副反应来选择一代、二代和三代靶向药物。</p> <h3>如何选择第一、第二、第三代 EGFR 抑制剂</h3> <p>第一代药物：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼</p> <h4>适应症：</h4> <ul> <li>吉非替尼： EGFR 基因敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC。</li> <li>厄洛替尼： EGFR 基因敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC。</li> <li>埃克替尼：①EGFR 基因敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC；②Ⅱ～ⅢA 期伴有 EGFR 基因敏感突变 NSCLC 的术后辅助治疗。</li></ul> <h4>毒副反应：</h4> <ul> <li>吉非替尼：是第一代 EGFR-TKIs 中较易引起肝毒性的药物。</li> <li>厄洛替尼：是第一代 EGFR-TKIs 中最容易出现皮肤毒性的药物。</li> <li>埃克替尼：毒副反应整体发生率较低，间质性肺炎（ILD）在埃克替尼中也很少见，但需要引起特别注意。</li></ul> <p>第二代药物：阿法替尼、达可替尼</p> <h4>适应症：</h4> <ul> <li>阿法替尼：①EGFR 基因敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC；②含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的 NSCLC； ③对于 EGFR 非经典突变（如 L861Q、G719S 等）的局部晚期或转移性 NSCLC。</li> <li>达可替尼： EGFR 基因敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC。</li></ul> <h4>毒副反应：</h4> <ul> <li>阿法替尼和吉非替尼之间不良反应（AE）的总发生率没有显着差异，阿法替尼 3-4 级 AE 总发生率高于吉非替尼(10.6％Vs4.4％)。达可替尼治疗的患者中，除肝毒性外，几乎所有与治疗相关的 AE 发生率均高于吉非替尼。</li></ul> <p>注：①阿法替尼、达可替尼如果不能耐受毒副反应，可以减量继续治疗。</p> <p>②ARCHER 1050 研究数据显示，相比吉非替尼组，达可替尼组在无进展生存期（PFS）和总生存（OS）上均有延长，为首个提供临床意义 OS 改善的 EGFR TKI。</p> <p>第三代药物：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼</p> <h4>适应证：</h4> <ul> <li>奥希替尼：① EGFR 基因敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC 的一线治疗；②既往经 EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR-T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗；③用于ⅠB～ⅢA 期 EGFR 基因外显子 19 缺失或 21 外显子 L858R 置换突变的 NSCLC 患者的术后辅助治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗；④EGFR 突变阳性的脑转移或脑膜转移患者推荐优先使用奥希替尼。</li> <li>阿美替尼：用于治疗 EGFR 敏感突变及 EGFR T790M 耐药突变的非小细胞肺癌(NSCLC )。</li> <li>伏美替尼：用于治疗 EGFR 敏感突变及 EGFR T790M 耐药突变的非小细胞肺癌(NSCLC )。</li></ul> <h4>毒副反应：</h4> <ul> <li>奥希替尼：常见的不良反应（AE）是腹泻、皮疹、皮肤干燥和甲沟炎。此外，与常规 EGFR-TKI 治疗相比，奥希替尼≥3 级 AE 发生率更低(32％vs41％)，奥希替尼最值得注意的 AE 是心电图 QT 间期延长，其发生率为 4.10％，应特别注意间质性肺炎的发生。</li> <li>阿美替尼：常见不良反应为皮疹、血肌酸磷酸激酶升高、天门冬氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高和瘙痒等，腹泻的发生率相对较低。</li> <li>伏美替尼：常见不良反应为上呼吸道感染、咳嗽、丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶升高、心电图 QTc 间期延长。需警惕间质性肺炎的发生。</li></ul> <p>很多人以为，第一代靶向药物无效后，就依序使用第二代、第三代靶向药物，这种观点是不正确的。第一代、第二代、第三代靶向药物，都可以用于初始治疗 EGFR 基因敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC；第三代靶向药物还可以用于接受了第一、第二代靶向药物治疗后、出现 T790M 耐药基因突变的患者。</p> <p>第一代、第二代、第三代 EGFR-TKIs 治疗引发的各种严重不良反应中，第三代的严重不良反应发生率最低，第一代次之，第二代发生率最高。</p> <p>第一代、第二代、第三代 EGFR-TKIs 中，吉非替尼最有可能引起肝毒性，第二代 EGFR-TKIs 发生的严重不良反应可以通过减少剂量来减少发生。</p> <p>第三代 EGFR-TKIs 一线治疗 EGFR 敏感突变的 NSCLC，有着最长的 PFS 和 OS。第三代药物的血脑屏障通透性最高，在脑转移或脑膜转移治疗中具有优势。在一线/初始治疗中接受第一代或第二代 EGFR-TKIs 中，约有 40%～60%患者耐药后会出现 T790M 突变，有机会接受第三代 EGFR-TKIs 治疗。</p> <p>现在，EGFR-TKIs 已经是百花齐放，百家争鸣状态。患者应根据药物疗效、毒性、可获得性和成本以及患者的经济资源等来选择合适的 EGFR-TKIs 药物。抛开经济因素，第三代 EGFR-TKIs 有着最长的 PFS 和 OS，同时毒副反应最小。</p> <p>徐清华，上海市肺科医院肿瘤放疗科副主任医师，医学博士，每周二下午、周五上午。</p>

早期肺癌手术与立体定向放疗如何选择？<p>立体定向放射治疗（SBRT）又称立体定向消融放疗（SABR），是将放射治疗的高剂量精确投照到颅外体部肿瘤病灶上,从而使肿瘤受到高剂量和肿瘤周围正常组织受到低剂量照射的一种特殊放疗技术。</p> <p>早期肺癌手术与立体定向放疗如何选择？</p> <p>在 2004 年，MDACC 开始了 SABR 在早期肺癌治疗中的研究，最初用于因为心肺并发症而无法接受手术切除的患者。2009 年，张玉蛟教授团队也开展了针对可手术Ⅰ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者 SABR 治疗的国际多中心随机对照 III 期临床研究（STARS），而在 2008 年，荷兰也开展了一项类似的多中心随机对照 III 期临床研究（ROSEL）。</p> <p>两项研究因入组缓慢而提前关闭。张玉蛟教授团队对上述两项研究中的意向治疗（ITT）人群进行了合并分析（Pooled analysis），主要研究终点是总生存期（OS）。</p> <p>研究共纳入 59 例患者，随机分配至 SABR 组（n=31）和手术治疗组（n=27）。结果显示，3 年 OS 率分别为 95%和 79%（P=0.037）；3 年无复发生存率为 86%和 80%（P=0.54）。SABR 组 1 例局部复发，4 例局部淋巴结复发，1 例远处转移；手术组 1 例局部淋巴结复发，2 例远处转移。SABR 治疗组，无 4 级不良事件或治疗相关的死亡；手术治疗组，1 例患者死于手术并发症，12 例患者出现 3~4 级治疗副反应。研究显示，除手术外，SABR 是可切除 I 期肺癌患者的另一个治疗选择。这项研究结果于 2015 年刊登在《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）杂志。</p> <p>早期肺癌手术与立体定向放疗如何选择？</p> <p>SABR 组和手术治疗组的 3 年 OS 率和无复发生存率。图片来自 Lancet Oncology. 2015 Jun; 16(6 ): 630-637.</p> <p>因临床 III 期 RCT 的患者入组面临挑战，以及近年来胸外科微创手术的开展和普及，尽管先前的合并分析表明 SABR 对比手术治疗早期 NSCLC，患者生存率更高，但该分析存在明显的局限性，例如入组分析的患者例数较少，随访时间较短。</p> <p>鉴于这些因素，张玉蛟教授团队对修订后的 STARS 研究（revised STARS）进行了前瞻性分析。这项分析研究报告了修订后的 STARS 研究的长期随访结果（5 年），其中 SABR 治疗组以更大的样本量重新计算，并与一组前瞻性登记的同时期研究机构的队列患者（接受胸腔镜手术肺叶切除术伴纵隔淋巴结清扫术： VATS L-MLND）进行方案规定的倾向性匹配（propensity-matched）分析。</p> <p>这项单臂前瞻性分析研究是在 MDACC 完成的，不包括既往合并分析的患者。SABR 治疗剂量为 54 Gy 三次给量（周围病变），或 50 Gy 四次给量（中心型肿瘤；整体肿瘤同步增强治疗为 60 Gy）。研究主要重点是 3 年 OS 率。为倾向匹配分析，研究应用来自 MDACC 胸外科和心血管外科的前瞻性注册、独立审查委员会批准的数据库中的外科患者队列，该数据库记录了在本研究注册期间接受 VATS L-MLND 治疗的所有临床Ⅰ期 NSCLC 患者。如果 SABR 治疗后患者 3 年 OS 率低于 VATS L-MLND 术后的 12%或更少，且 HR 的 95% CI 上限＜1.965，则可以被认为非劣效。</p> <p>2015 年 9 月~2017 年 1 月，80 例患者被纳入疗效和安全性分析。中位随访时间为 5.1 年。结果显示，SABR 组的 3 年和 5 年 OS 分别为 91%和 87%；SABR 治疗耐受性良好，无 4~5 级毒性，3 级呼吸困难、2 级肺炎和 2 级肺纤维化各 1 例（1%），无严重不良事件。手术治疗组患者的 3 年和 5 年 OS 率分别为 91%和 84%。由于 SABR 治疗后 3 年 OS 率不低于 VATS L-MLND 组的观察值，因此非劣效性成立。通过多变量分析，两组患者的 OS 率没有显著差异（HR=0.86，95%CI 0.45~1.65，P=0.65）；5 年肺癌特异性生存率则分别是 92%和 93%（P=0.69）。研究提示，对于可手术的 Ia 期 NSCLC 患者，SABR 治疗后长期生存率并不低于 VATS L-MLND 治疗，SABR 对于该类患者有治疗价值，但强烈建议对患者进行多学科管理。研究结果于 2021 年 9 月刊登在《柳叶刀·肿瘤学》Lancet Oncol 杂志。</p> <p>早期肺癌手术与立体定向放疗如何选择？</p> <p>SABR 组和 VATS L-MLND 组的 5 年肺癌生存率和无复发生存率. 图片来自： Lancet Oncology. 2021; 22(10 ): 1448-1457。</p> <p>在前瞻性分析研究中，尽管两种治疗方法的患者生存期相似，但是患者的生活质量却有明显差别。所有接受手术治疗的患者都出现了 2 级以上的疼痛、发炎等不良事件，超过 30%的患者有 3 或 4 级心肺并发症。从生活质量和医疗费用来看，SABR 治疗具有显著优势。</p> <p>鉴于以上研究结果，未来患者该如何选择合适的治疗方案，医生应该与患者及家属充分沟通。在生存率无显著差异的情况下，对于患者而言，尤其是老年和有心肺功能障碍的患者，手术治疗发生中高度手术并发症风险约为 20%~50%，术后 90 天死亡率约为 0~5%，但其优势在于，能够更加充分地、实时实地考察病灶情况，并对淋巴结进行清扫。而 SABR 治疗无创伤，只要选择和应用得当，中度以上并发症发生率可以控制在 5%以下，可完全避免因并发症导致的死亡。</p> <p>需要指出的是，手术切除更有助于发现隐性淋巴结转移，可以及时开展术后放疗与化疗，因而有助于减少患者肿瘤复发。对于接受 SABR 治疗的患者，若局部或者淋巴结复发，只要及时发现，再次治愈的可能性仍可达 60%，对患者生存率影响不大；同时，在接受过 SABR 治疗的原发早期肺癌病灶中，复发概率只有 1.3%。无论接受何种治疗，都必须对患者进行严格的随访。</p> <p>我们常常担心，SABR 组相比手术组有更多的局部复发，这种复发是否会影响患者的生存预后。近期的 JCOG0802 研究告诉我们，肺段切除组的局部复发率显著高于肺叶切除术组 2 倍，但肺段切除的远期生存比肺叶切除有优势，可能是肺段切除术组的切除范围较小，术后随访提示更多的肺段患者接受了额外强化治疗，包括切除复发病灶、放疗或第二原发癌。这些实际上可能并不会影响患者的生存。</p> <p>随着医学技术的发展，微创手术已经替代传统开胸手术治疗作为肺结节切除的标准手术方式。对于早期肺癌的治疗方式如何选择，各种选择之间已经是仁者见仁，智者见智。整体来说，多一项选择也就是对患者多一分帮助。如何根据患者的身体情况、疾病特点为患者做出合适的治疗选择需要包括胸外科、放疗科、肿瘤科等各学科的综合参与。</p> <p>参考文献：</p> <p>1. Chang JY, Senan S, Paul MA, Mehran RJ, Louie AV, Balter P, Groen HJ, McRae SE, Widder J, Feng L, van den Borne BE, Munsell MF, Hurkmans C, Berry DA, van Werkhoven E, Kresl JJ, Dingemans AM, Dawood O, Haasbeek CJ, Carpenter LS, De Jaeger K, Komaki R, Slotman BJ, Smit EF, Roth JA. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. ancet Oncol. 2015 Jun;16(6 ): 630-7.</p> <p>2. Chang JY, Mehran RJ, Feng L, Verma V, Liao Z, Welsh JW, Lin SH, O'Reilly MS, Jeter MD, Balter PA, McRae SE, Berry D, Heymach JV, Roth JA; STARS Lung Cancer Trials Group. Stereotactic ablative radiotherapy for operable stage I non-small-cell lung cancer (revised STARS ): long-term results of a single-arm, prospective trial with prespecified comparison to surgery. Lancet Oncol. 2021 Oct;22(10 ): 1448-1457.</p> <p>3.Saji H, Okada M, Tsuboi M, Nakajima R, Suzuki K, Aokage K, Aoki T, Okami J, Yoshino I, Ito H, Okumura N, Yamaguchi M, Ikeda N, Wakabayashi M, Nakamura K, Fukuda H, Nakamura S, Mitsudomi T, Watanabe SI, Asamura H; West Japan Oncology Group and Japan Clinical Oncology Group. Segmentectomy versus lobectomy in small-sized peripheral non-small-cell lung cancer (JCOG0802/WJOG4607L ): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2022 Apr 23;399(10335 ): 1607-1617.</p>