张树森

多发性硬化的反复及进展问题<p>多发性硬化（muliplesclerosis, MS）是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病。主要临床特点为病灶的空间多发性和时间多发性。</p> <div>1.发病机制</div> <div>       </div> <div>尚不明确。总的来说与遗传、环境因素有关。外界病原体感染机体后，体内激活T淋巴细胞，由于神经髓鞘多肽片段与外界病原体可能存在相同抗原，可发生交叉免疫反应，被激活的T淋巴细胞在攻击外界病原体的同时，也攻击了神经髓鞘，从而导致脱髓鞘病变。与视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的区别是，本疾病尚未检查出特异性的抗体。</div> <div> </div> <div>2.病理</div> <div>       </div> <div>MS病理特点为炎性脱髓鞘，进展阶段主要病理为神经元变性。镜下可见急性期髓鞘崩解和脱失，轴突相对完好，少突胶质细胞轻度变性和增生，可见小静脉周围炎性细胞（单核、淋巴和浆细胞）浸润。病变晚期轴突崩解，神经细胞减少，代之以神经胶质形成的硬化斑。这些病理特点决定了，在MS的急性期，通过积极、及时的治疗通常效果较好。而反复发作的中晚期MS患者，可以从炎症性病变转变为变性、萎缩性病变，对治疗的反应不佳，效果不好，还会进行性加重。</div> <div> </div> <div>3.临床分型</div> <div>       </div> <p>MS是连续的疾病谱，外表就像一座静止的冰山，实际上冰山下面的活动基本从未停止过，所以MS表现为多发性。MS可分为四种亚型，见下表：</p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/99351/24/45274/21335/6507ff78F2eaa5ee7/4a1efb2365dd4dc9.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p>4.辅助检查</p> <p>       </p> <p>不同于NMOSD，诊断MS缺乏特异性的检查，主要有包括磁共振成像和脑脊液寡克隆区带（oligoclonal band，OCB）等。</p> <p> </p> <p>5.治疗</p> <p>       </p> <p>MS的治疗总体上分为急性期和缓解期治疗。急性期一线治疗是大剂量糖皮质激素冲击，可以与人免疫球蛋白冲击治疗合用。</p> <p>       </p> <p>疾病修饰治疗（disease modifying therapies，DMTs）是缓解期推荐的治疗方法，根据药物作用机理DMTs大致可分为5个类型：</p> <p>（1）炎性介质调节剂：干扰素为代表；</p> <p>（2）免疫细胞迁移抑制剂：以芬戈莫德、西尼莫德为代表；</p> <p>（3）细胞耗竭/诱导治疗：以克拉屈滨、奥瑞珠单抗、利妥昔单抗为代表；</p> <p>（4）免疫耐受疗法：以醋酸格拉默（glatiramer acetate）为代表；</p> <p>（5）细胞内反应调节剂：以特立氟胺和富马酸二甲酯为代表。</p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/223822/1/30006/32234/6507ffb9F16b54d6f/082df81e6cff7baa.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p>1）β-干扰素</p> <p>       </p> <p>能抑制T淋巴细胞的激活，减少炎性细胞穿透血脑屏障进入中枢神经系统。</p> <p> </p> <p>2）醋酸格拉默</p> <p>       </p> <p>一种结构类似于髓鞘碱性蛋白的合成氨基酸聚合物，可能通过激活其反应性Th2细胞，促进抗炎性细胞因子的产生，诱导髓鞘反应性T细胞的免疫耐受而发挥抗炎作用。</p> <p> </p> <p>3）米托蒽醌</p> <p>       </p> <p>一种具有细胞毒性和免疫抑制作用的蒽醌衍生物。通过减少B淋巴细胞，抑制辅助性T淋巴细胞功能，促进抑制性T细胞的活性而发挥免疫抑制作用。</p> <p> </p> <p>4）芬戈莫德和西尼莫德</p> <p>       </p> <p>它们同属于鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphat，S1P）受体调节剂，可介导外周S1P受体下调，进而抑制淋巴细胞从淋巴结流出，促使细胞进入淋巴组织，减少中枢神经系统内淋巴细胞的浸润，最终阻止自身反应性淋巴细胞浸润中枢神经系统。</p> <p> </p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/154377/39/36182/33415/6507ffe0Ffd2469ab/0e475340f28caaf5.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p>5）特立氟胺</p> <p>       </p> <p>为来氟米特的活性产物，通过抑制线粒体内的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）而抑制嘧啶合成，进而抑制淋巴细胞增殖。</p> <p> </p> <p>6）硫唑嘌呤</p> <p>       </p> <p>具有细胞毒性及免疫抑制作用。</p> <p> </p> <p>7）单抗类药物</p> <p>     </p> <p>阿仑单抗能靶向作用于淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞，使其数量减少，从而减轻炎性反应。那他珠单抗能靶向作用于T细胞膜表面的细胞黏附分子α4整合素，防止T细胞黏附到内皮细胞上，阻止白细胞穿过血脑屏障向中枢神经系统迁移，最终减轻中枢神经系统的炎性反应。奥瑞珠单抗是抗CD20单抗，可选择性地耗竭表达CD20的B细胞，通过消耗CD20+B细胞，从而抑制B细胞介导的MS病理免疫过程。</p> <p> </p> <p>6.MS的反复及进展问题</p> <p>       </p> <p>需要承认的是，无论使用以上何种或几种上述药物，都无法完全阻断MS的反复及进展问题。MS像一座安静矗立在海面上的冰山，看似平静，实际上冰山下面的活动基本从未停止过。临床上的一些MS患者，从症状及体征上看是没有复发和进展的，但定期复查头颅核磁共振，却发现病灶较前增多，部分病灶还处于活动期。</p> <p>       </p> <p>以上DMTs药物从多个环节对髓鞘的炎症进行干预，如调节炎性介质、抑制免疫细胞迁移、淋巴细胞耗竭、诱导免疫耐受、调节细胞内反应等。为什么有这么多的药物供选择，还是无法阻断MS患者的复发和进展？可能的原因如下：</p> <p> </p> <p>（1）发病机制不明。至今MS的精确发病机制尚不明确，尚未找到致病抗体，也可能还有其他机制没有被发现。</p> <p> </p> <p>（2）发病环节复杂交错。目前已知的MS的发病机制中，涉及多种机制，而患者服用的DMTs药物往往是一两种，因为过多的DMTs药物一起应用，可能会对人体免疫抑制过度，导致发生感染、肿瘤等副作用。而一、两种DMTs药物有可能不能完全覆盖和阻断复杂交错的致病机制，因此无法预防MS的复发和进展。</p> <p> </p> <p>（3）未能预防诱因。MS的复发和进展通常是有一些诱因的，比如劳累、受凉、感冒、腹泻、女性月经期、自行停药等。抽血化验发现，部分MS患者存在淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、血红蛋白、球蛋白的降低，这对于预防感染是不利的。</p> <p> </p> <p>7.如何应对MS的反复及进展</p> <p> </p> <p>（1）提高“好的”免疫。DMTs药物总的来说是抑制免疫的，在此过程中，同时也将人体正常的抵御外界病原体的“好的”免疫力降低了，因此需要把“好的”免疫力提高上来。对于DMTs药物抑制B淋巴细胞、浆细胞所导致“好抗体”的降低，可定期（约每3个月）静滴补充一次人免疫球蛋白（5-10g）。对于T淋巴细胞过低的患者，一方面可减量原用药剂量，另一方面可根据情况使用胸腺肽，以升高T淋巴细胞。对于单核细胞、中性粒细胞、红细胞的降低，可以升白针、促红细胞生成素；中药方面可以使用健脾补气、补肾生血的中药，如黄芪、当归、熟地黄、鹿角胶、阿胶等。</p> <p> </p> <p>（2）尽量避免诱因。劳累、加班、熬夜需尽量避免；平时注意保暖，避免到人多聚集之处，预防交叉感染；进食易消化、营养丰富的食物；女性月经期尤其要注意保暖、规律作息；勿自行减停DMTs药物。</p> <p> </p> <p>（3）以网破网。MS的发病机制异常复杂，相互交错，并非免疫系统中的几个点的异常，有可能是整个免疫网络的异常，甚至是神经-免疫-内分泌网络的异常，因此作用于一两个靶点（以点破网）的治疗恐难奏效。虽然不同的DMTs药物是可以作用于多个靶点，但往往不能多个（大于3个）同时使用，以防免疫抑制过度，造成真菌、结核感染和发生肿瘤的副作用。</p> <p>       </p> <p>中药是作用于多靶点发挥作用的，可以参考中药药理学研究成果，将多种具有免疫抑制及调剂作用的中药，必要时根据患者具体情况，合用调节内分泌、神经作用的中药制成方剂，将其编织成一个神经-免疫-内分泌调节网络，用这个“调节网络”去调整MS异常的“病机网络”，所以叫“以网破网”。</p> <p> </p> <p>（4）长期服用</p> <p>       </p> <p>自行停药是MS的复发和进展因素，因此不能自行停用DMTs药物。临床观察发现，中药发挥作用通常需要 2-4周左右起效，继续维持疗效需要长期服用。但中药汤剂熬药麻烦，不便于保存和携带，口感差，因此难以长期坚持服用；中药颗粒剂虽然方便，冲服即可，但价格太贵，普通家庭难以坚持长期服用。中药丸剂是比较适合的，兼顾了疗效、携带、保存和价格，因此一般可以作为长期服用的中药剂型。</p> <p> </p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/184099/35/38190/29522/650800a5Fa788777c/45eadac73f0f9ab2.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p> </p>

视神经脊髓炎谱系疾病的复发问题<div> <strong>1.概述</strong></div> <div>       </div> <div>视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，其发病机制主要与水通道蛋白4（AQP4）抗体相关，约70%-80%患者AQP4-IgG阳性。NMOSD有6组核心临床症候：视神经炎，急性脊髓炎，极后区综合征，急性脑干综合征，急性间脑综合征，大脑综合征。</div> <div>NMOSD的诊断原则：以“病史+核心临床症候+影像特征+生物标记物”为基本依据，以 AQP4-IgG作为分层，并参考其他亚临床及免疫学证据做出诊断，此外还需排除其他疾病可能。</div> <div> </div> <div> <strong>2.治疗</strong></div> <div>       </div> <div>NMOSD的治疗分为急性期治疗（一线免疫治疗）、预防复发治疗（二线免疫治疗）、对症治疗和康复治疗，前二者是重点，是取效的关键。</div> <div> </div> <div> <strong>2.1急性期治疗（一线免疫治疗）</strong></div> <div>       </div> <div>（1）糖皮质激素：需要大剂量使用，即冲击疗法。甲泼尼松龙1g静脉点滴，1次/d，3-5d；视病情改善情况减量至500mg，静脉点滴，1次/d，3d；250mg静脉点滴，1次/d，3d；120mg静脉点滴，1次/d，3d；改为泼尼松60mg（或甲泼尼龙片48mg）口服，1次/d，逐渐减量。</div> <div>       </div> <div>（2）血浆置换（PE）及免疫吸附（IA）：PE的治疗机制是从血液循环中消除病理性AQP4-IgG、补体和细胞因子。IA作为PE的一种新型替代治疗方法，是选择性吸附致病性抗体，无需血浆补充。</div> <div>       </div> <div>（3）静脉注射人免疫球蛋白（IVIg）：建议大剂量使用，即冲击疗法。人免疫球蛋白，0.4g/（kg•d），静脉点滴，连续5d为1个疗程，可以使用多个疗程。</div> <div> </div> <div> <strong>2.2预防复发治疗（二线免疫治疗）</strong></div> <div>       </div> <div>NMOSD的首次发作，通常经过及时和积极的治疗可获得较好的恢复，其治疗难点是如何预防复发及其多次复发引起的后遗。NMOSD的复发与AQP4抗体有关，复发的患者经查该抗体往往阳性，有些患者该抗体滴度较高。抗体从哪里来，从浆细胞来，浆细胞的上源是B淋巴细胞，这是抗体的“工厂”，通过血浆置换、免疫吸附疗法只是清除了部分抗体，并没有对抗体的来源进行干预，这是该疾病复发的关键。二线免疫治疗是针对产生抗体的刺激信号（“生产指令”）以及“生产工厂”的，根据选择性的强弱与否，分为单克隆抗体药物及免疫抑制剂两大类，前者是专门针对B淋巴细胞、浆细胞及其关联信号的，所以也称为靶向药物，即“精确制导导弹”。免疫抑制剂的选择性没有那么强，除了对B淋巴细胞之外，对T淋巴细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞，甚至红细胞也可能产生抑制作用，它们不是精确制导的。</div> <div> </div> <div> <strong>（1）单克隆抗体药物</strong></div> <div> </div> <div>1）利妥昔单抗（rituximab，RTX）：RTX是一种人鼠嵌合性CD20单克隆抗体，通过B细胞耗竭最大程度减少浆细胞继而减少抗体产生。该药为静脉制剂，需要住院使用。由于该药有部分为鼠源性，使用后人体可以产生针对该药的抗体，多次使用后疗效可能会减退。</div> <div>2）奥法妥木单抗：同样可使B细胞耗竭，区别是为皮下注射使用，使用方便，不需要住院；为纯人源的，使用后不产生针对该药的抗体，多次使用后疗效通常不会减退。</div> <div>3）伊纳利珠单抗（inebilizumab,MEDI-551）：该药是一种人源化的IgG亚型CD19单克降抗体，可导致B细胞耗竭；此外还可以使表达CD19的浆细胞耗竭，这是利妥昔单抗和奥法妥木单抗所不具备的作用。</div> <div>4）萨特利珠单抗（satralizumab）：该药是一种人源化IgG2亚型重组抗IL-6R单克隆抗体，可通过阻断IL-6R的信号传导达到抑制淋巴细胞炎症过程的作用。</div> <div>5）托珠单抗（tocilizumab）：该药是针对IL-6R为靶点的单克隆抗体，通过抑制IL-6从而在阻断T细胞活化、浆细胞免疫球蛋白分泌、巨噬细胞活性等过程中发挥作用。</div> <div>6）依库珠单抗（eculizumab）：该药是一种重组人源化的IgG2/4单克隆抗体，为终端补体蛋白C5抑制剂，可以阻断炎症和膜攻击复合体形成，减少星形胶质细胞的破坏和神经元的损伤。</div> <div> </div> <div> <strong>用药体会</strong>：单克隆抗体药物的重要作用机制是打掉了B淋巴细胞和浆细胞（抗体生产工厂），该“工厂”不仅产生致病的“坏抗体”，也产生发挥“免疫防御作用”的“好抗体”，因此主要副作用是导致“好抗体”降低及其继发的感染，抽血化验往往可以发现球蛋白的降低。补救的措施是定期（约每3个月）静滴补充一次人免疫球蛋白（5-10g），以补充“好抗体”。</div> <div> </div> <div> <strong>（2）免疫抑制剂</strong></div> <div> </div> <div>1）吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF）:MMF有强大的抑制淋巴细胞增殖的作用。</div> <div>2）硫唑嘌呤（azathioprineAZA）：AZA为广谱免疫抑制剂，抑制淋巴细胞的增殖。</div> <p>3）氨甲蝶呤（methotrexate）：该药亦为广谱免疫抑制剂。</p> <p>4）他克莫司（tacrolimus）：即FK506，是一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2的释放，全面抑制T淋巴细胞发挥作用。</p> <p>5）环磷酰胺：该药为烷化剂，可用于其他治疗无效时的替代治疗。</p> <p>6）米托蒽醌：通过抑制拓扑异构酶Ⅱ，导致B细胞和T细胞计数减少。该药为二线药物对于其他药物治疗效果不佳者可作为替代治疗。</p> <p> </p> <p> <strong>用药体会：</strong>（1）上述免疫抑制剂，吗替麦考酚酯相对安全，但有致畸性，育龄期男女慎重使用。</p> <p>（2）硫唑嘌呤使用前需要查基因（评估是否容易发生骨髓抑制的副作用），但即使查了基因，有些患者使用后也可发生骨髓抑制，红细胞、白血病、血小板三系减少的副作用，有的患者可发生致命性感染而危及生命。</p> <p>（3）他克莫司起效快，但快的基础是免疫抑制作用太强，太强则容易发生免疫抑制过度而继发炎症感染和肿瘤（尤其是老年人），此外，它的心脏毒性使有的患者使用后有心慌、血压高而难以承受；它还可以导致血糖增高。</p> <p>（4）环磷酰胺也是广谱抑制剂，在医院可以短期静滴使用，不建议出院后长期口服，尤其是不能够定期检测血常规的以及文化程度低的患者，他们会一直服用，有的直到出现了重症感染才再次来医院就诊，这时候收住他们的科室往往是呼吸内科，而不是神经内科。此外，环磷酰胺还有生殖毒性，有生育要求的患者不用；其对卵巢的毒性作用，会使未绝经女性使用后提前闭经或绝经，这是需要注意的。</p> <p>（5）免疫抑制剂由于同样可以不同程度地抑制“抗体生产工厂”，因此也有导致“好抗体”降低的副作用，补救的措施除可定期（约每3个月）静滴补充一次人免疫球蛋白（5-10g）外，这一点与单克隆抗体药物相同。</p> <p>（6）由于该类药物的广谱性，对B淋巴细胞之外的T淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞，甚至是红细胞都有抑制作用，这些细胞不直接产生抗体，但参与人体正常免疫力的构成，因此它们被抑制后，患者表现为免疫力的低下，患者平时容易感冒、腹泻或肺部感染，抽血化验有的可以发现淋巴细胞、中性粒细胞、血红蛋白、球蛋白的降低。可以使用胸腺肽升高T淋巴细胞，也可以使用中药健脾补气、补肾生血的中药，如黄芪、当归、熟地黄、鹿角胶、阿胶等。</p> <p> </p> <p> <strong>3.应该避免应用的药物</strong></p> <p> </p> <p>一些治疗多发性硬化（MS）的药物，如B干扰素、芬戈莫德、那他珠单抗阿伦单抗可能会导致NMOSD的恶化，不推荐应用。</p>

自身免疫性脑炎-2<p><strong>治疗</strong></p> <p><strong>1、重症监护：</strong></p> <p>重症患者需要进入 ICU 监护与治疗。治疗上除了免疫治疗，还包括生命支持和并发症的治疗。</p> <p><strong>2、免疫治疗：</strong></p> <p>这是自身免疫性脑炎的重点，具体分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。</p> <p>（1）一线免疫治疗：糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIg )、血浆置换(plasma exchange,PE )、免疫吸附。</p> <p>（2）二线免疫治疗：利妥昔单抗或者奥法妥木单抗等单抗类药物，环磷酰胺，适用于一线免疫治疗效果不佳的患者。</p> <p>（3）长程免疫治疗：吗替麦考酚酯，硫唑嘌呤等，用于维持疗效，预防复发。</p> <p><strong>3.手术治疗 </strong></p> <p>抗 NMDA 受体脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤尽快予以手术切除治疗。AE 合并恶性肿瘤患者，须予系统化手术治疗、化疗和/或放疗。</p> <p><strong>4.抗癫痫治疗</strong></p> <p>伴癫痫发作患者对抗癫痫药物反应较差，需在免疫治疗基础上联合抗癫痫治疗。抗癫痫药物，可用地西泮、丙戊酸钠、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等。</p> <p><strong>5.精神异常治疗 </strong></p> <p>轻症可选用奥氮平、氟哌啶醇、氯硝西泮等药物，重症需选用麻醉镇静剂，如咪达唑仑、丙泊酚等。</p> <p><strong>6.不自主运动治疗  </strong></p> <p>轻症可选择氟哌啶醇、氯硝西泮和苯巴比妥等药物。重症可选择麻醉剂镇静剂（如咪达唑仑、丙泊酚）。</p> <p><strong>7.中枢性低通气治疗 </strong></p> <p>重症患者常伴中枢性低通气，需做好机械通气准备，并随之启动呼吸支持。</p> <p><strong>8.自主神经功能障碍治疗 </strong></p> <p>重症患者常伴血压异常波动、心率异常波动和心律失常等自主神经功能障碍，甚至可发生心脏停搏，从而危及生命。因此需要加强心血管监测，做好安装临时心脏起搏器的准备。部分患者可出现阵发性交感神经过度兴奋综合征，可使用非选择性β受体阻滞剂、苯二氮草类药物。</p> <p><strong>9.预后评估</strong></p> <p>自身免疫性脑炎大部分患者预后良好，重症抗 NMDA 受体脑炎患者和重症抗 LGI1 抗体脑炎患者的病死率分别仅为 2.9%~9.5%和 6%。抗 NMDA 受体脑炎患者的复发率为 12.0%~31.4%，可单次或多次复发，复发间隔平均 5 个月；不伴肿瘤患者比肿瘤术后患者更易复发，二线免疫治疗患者比一线治疗患者更易复发，复发后病情较首次轻。</p>

什么是自身免疫性脑炎？<p><strong>定义</strong></p> <p>自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis,AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，有的与肿瘤有关，有的与病毒感染有关，还有的通过当前技术尚不能查到原因。所谓自身免疫机制，通俗的讲是，人体内自身的武器攻击了自身组织，即自己打击了自己。</p> <p>那么为什么会自己攻击自己呢？人生活在的环境之中本身是存在各种病原体的，比如病毒、细菌、真菌等，人体和病原体可能含有类似的成分，如蛋白、RNA 等，那么人体的免疫细胞就有可能误将正常组织细胞（或者其部分成分）误认为是病原体的，于是进行攻击，就发生了自身免疫性疾病。自身免疫性脑炎属于此类疾病之一，区别是被攻击的部位是脑组织。</p> <p><strong>临床表现</strong></p> <p>一般起病急，发病前有的患者有受凉、劳累、熬夜、发烧等情况，可以表现为几组症状：</p> <ul> <li>（1）疯：即精神行为异常，原本正常的人突然大喊大叫，不知廉耻（如随地大小便，部分场合的脱衣等），说一些别人听不懂的话等。</li> <li>（2）傻：即记忆力障碍，患者记不住自己说的话，之前的事情也记不住，甚至找不到原本熟悉的路，回不了自己的家或者房间。</li> <li>（3）抽：即颤抖或者肢体抽搐，甚至舞蹈样动作或者角弓反张，属于癫痫或者不自主活动。</li> <li>（4）体：即体温，可发热或者体温过低。</li> <li>（5）昏：即昏迷等意识丧失。</li> <li>（6）睡：即睡眠障碍，可以表现为失眠，几天不睡觉，嗜睡，白天过度睡眠，睡眠周期紊乱等。</li> <li>（7）心：即心血管系统症状，可表现为心动过速、心动过缓、低血压等。</li> <li>（8）气：即如中枢性低通气，患者可表现为缺氧症状，氧饱和度或者氧分压可低于正常。</li> <li>（9）其：其他：如腹泻、周围神经兴奋性增高、肌无力等。</li> </ul> <p><strong>检查</strong></p> <p>（1）腰穿及脑脊液检查：腰穿是很重要的，千万别听民间说腰穿以后就瘫痪了的鬼话，腰穿根本就刺不到脊髓，即使瘫痪也是疾病本身所致，而不是腰穿所致。自身免疫性脑炎患者的腰穿压力可正常或增高，白细胞通常会增多。</p> <p>（2）自身免疫性脑炎的相关抗体检查：最应该检查的是自身免疫性脑炎的相关抗体，这个十分重要。多数医院是不能做这项检查的，因此需要外送第三检验机构进行检测，而且是自费，费用还不低，通常 5000-10000 元，有的还需要多次检测才能发现异常，所以一些患者家属会不理解。家属的这种反应是正常的，毕竟需要花那么多钱，也不一定一次就诊断清楚。但这个检查非常重要，甚至是不可替代的，早点诊断清楚，以进行更有针对性的治疗，也会为后续的治疗省下一些钱，从这个角度讲，这也是省钱，更重要的是也节约了时间，增加了患者早期恢复的可能性。</p>

灼口综合征<p>灼口综合征是一种表现为口腔黏膜灼痛，但不伴有明显口内检查异常、临床损害体征及组织学改变的良性病变。女性的数量约为男性的7倍。围绝经期女性、绝经后女性占多数。</p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/168675/11/31770/36013/636365a2E4ffe6a3b/cdb4ea831854ac94.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p>灼口综合征患者的烧灼感会出现在口腔内的任何一个部位，大多数位于舌尖、舌侧、舌背、上腭、唇内侧黏膜。病人会感到有被热的食物烫过的感觉，可能出现酸、苦、或金属味觉，也可以感到口干。灼口综合征在晨起时没有或有少许的烧灼感，症状在白天随时间推移加重，晚上症状最重。</p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/122534/40/17326/20076/636365b0Ea0f2419f/e054170d59610f82.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <div>灼口综合征诱发因素有局部和全身因素。局部因素包括牙齿的残根、残冠、感染等；全身因素包括更年期综合征、糖尿病周围神经病变、维生素缺乏等。</div> <p>治疗包括局部治疗、全身治疗、中医药治疗。前者包括消除局部刺激因素，对症止痛，可用康复新液局部漱口使用。全身治疗包括：治疗如糖尿病周围神经病变、更年期综合征、维生素缺乏等，可用谷维素、B族维生素等。</p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/44523/27/24756/20590/636365d8E8c185290/1a86f1294118a0e6.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <div>中医中药治疗</div> <div>1、辩证治疗：四诊合参，如辩证为肝郁脾虚者，可以疏肝解郁为治法，可用逍遥丸加减。肾虚者，可用金匮肾气丸等。</div> <div>2、补益肝肾法</div> <div>对于更年期和绝经后患者，卵巢功能衰退，雌激素分泌不足卫主要原因，因此治本的方法应调整内分泌，需要中医补益肝肾的方法。常用二仙汤加减。或用成药更年安、坤宝丸等。</div>

更年期综合征<div>一、病因</div> <p>围绝经期综合征（更年期综合征）出现的根本的原因是由于生理性或病理性或手术而引起的卵巢功能衰竭。女性全身有400多种雌激素受体，这些受体分布在几乎女性全身所有的组织和器官，接受雌激素的控制和支配，一旦体内分泌的雌激素减少，就会引发器官和组织的退行性变化，可导致出现全身各种症状。</p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/175264/19/31080/26118/63633699E2cc5bdcf/0091b061467ff53e.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <div>下丘脑神经递质阿片肽（EOP）肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）等与潮热的发生有明显的相关性。5羟色胺（5-HT）对内分泌、心血管、情感和性生活等均有调节功能。围绝经期综合征患者的自主神经功能障碍与血中5-HT明显降低有关。因此，绝经后妇女容易出现各种神经、精神症状。</div> <div>二、症状</div> <div>1、血管舒缩症状：更年期综合征中最典型的症状是潮热、潮红。更年期综合征多发生于45～55岁，90%的妇女可出现轻重不等的症状，有人在绝经过渡期症状已开始出现，持续到绝经后2～3年，少数人可持续到绝经后5～10年症状才有所减轻或消失。</div> <p>潮热、出汗是血管舒缩功能不稳定的表现，是绝经期综合征最突出的特征性症状。持续数秒至数分钟不等，发作频率每天数次至30～50次。夜间或应激状态易促发。此种血管功能不稳定可历时1年，有时长达5年或更长。</p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/36034/6/19880/21038/636336a9E9d78668c/af13cf5116bc3e7b.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <div>2、月经改变</div> <div>月经周期改变是围绝经期出现最早的临床症状。大致分为3种类型：（1）月经周期延长，经量减少，最后绝经；（2）月经周期不规则，经期延长，经量增多，甚至大出血或出血淋漓不断，然后逐渐减少而停止；（3）月经突然停止，较少见。</div> <div>3、自主神经系统、神经心理症状</div> <div>可表现为情绪烦躁、易激动、失眠、头痛、注意力不集中、烦躁、焦虑、内心不安、甚至惊慌恐惧、记忆力减退、缺乏自信，严重者对外界冷淡、丧失情绪反应，甚至发展成严重的抑郁性神经官能症。</div> <p>据统计绝经妇女中精神神经症状发生率为58%，其中抑郁78%、淡漠65%、激动72%，失眠52%。约有1/3有头痛、头部紧箍感、枕部和颈部疼痛向背部放射。也有人出现感觉异常，常见的有走路漂浮、登高眩晕、皮肤划痕、瘙痒及蚁走感，咽喉部异物梗阻（俗称梅核气）。有些患者可发生舌头麻木、口中及舌头烧灼感，称为灼口综合征，影响进食进水，对生活影响大。</p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/193118/23/29449/28625/636336b6E8c8b5ff2/12b5442d81280b50.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <div>4、泌尿生殖道症状</div> <div>（1）外阴及阴道萎缩：可发生外阴瘙痒、性交疼痛、老年性阴道炎等。</div> <div>（2）膀胱及尿道的症状：当雌激素缺乏时，有些妇女可发生由于膀胱及尿道黏膜萎缩所致症状，如萎缩性膀胱炎、尿道炎、张力性尿失禁、尿频、尿急、夜尿增多等。</div> <div>5、心血管症状</div> <div>（1）28.9%的患者有假性心绞痛，有时伴心悸、胸闷。症状发生常受精神因素影响，且易变多样：症状多、体征少，心功能良好，用扩血管药物不见改善。部分患者作冠状动脉造影结果呈阴性。一些学者描述围绝经期妇女出现的这样一组心血管症候群类似心血管疾病中的X综合征。</div> <div>（2）15.2%的患者出现轻度高血压，特点为收缩压升高、舒张压不高，阵发性发作，血压升高时出现头昏、头痛、胸闷、心慌。约10%～15%的患者症状较为严重，影响天常的工作和生活，需药物治疗。</div> <div>6、骨质疏松</div> <div>围绝经期由于雌激素减少，促使骨质丢失而骨质疏松。骨质疏松大约出现在绝经后9～13年，约1/4的绝经后妇女患有骨质疏松。病人常主诉腰背、四肢疼痛，出现驼背，严重者可致骨折，最常发生在椎体，其他如桡骨远端、股骨颈等都易发生骨折。</div> <p>由于人耳中的听斑（平衡器官）也是含有钙质的，也会受到绝经后雌激素降低的影响，容易脱落，脱落后可以导致耳石症。</p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/84032/1/17322/85850/636336c4Eeaeda69a/9b4291f392306e73.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <div>三、治疗</div> <div>1、更年期妇女最好半年至1年进行1次体格检查，包括妇科检查和防癌检查，有选择地做内分泌检查。医疗保健人员应向更年期妇女提供优质咨询服务，帮助他们预防更年期综合征的发生，或减轻症状，缩短病程。</div> <div>2、必要时适当补充雌激素，但要注意其导致乳腺增生及子宫内膜癌的风险。</div> <div>3、中成药内服：坤泰胶囊、更年安片。</div> <div>4、中药内服：可以用二仙汤、四物汤、小柴胡汤等。</div>

为什么会早醒？<p>        患者，女，32岁，因“早醒1年”就诊。</p> <div>        患者1年前无明显诱因出现早醒，凌晨2点钟醒来，需要上厕所解大便1次，但不能再次入睡，躺在床上一直到上班起床的时间，次日感没精神，自觉精力不足，有疲乏感。患者平时稍怕冷，不敢吃凉的食物，大便偏于不成形。既往体健，育有2个子女，平时月经正常。查体：血压102/68mmHg，心率70次/分，肺部、腹部无特殊。舌淡，舌体大，边有齿痕，苔薄稍腻。</div> <div>        诊断：不寐-厥阴不寐</div> <div>        治疗：乌梅丸加减：</div> <div>乌梅20g川椒10g附子10g细辛3g</div> <div>干姜10g党参15g桂枝15g黄连10g</div> <div>黄柏10g当归10g首乌藤30g茯苓30g</div> <p>        3剂，水煎服，日1剂，分3次服用。</p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/46984/25/21762/83540/6355b0c2E1c70158c/4ad3704fd01a9b15.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <div>        服完1剂后患者未再早醒，可22:00睡觉，次日6 am醒来，睡眠质量好，次日精神好，工作状态好。嘱患者服完原方，后微调处方，继续用药2周，现无早醒症状。</div> <div>按：</div> <div>1、厥阴病提纲</div> <div>        “厥阴之为病，消渴，气上撞心，心中疼热，饥而不欲食，食则吐蛔，下之利不止。”从提纲可以看出，厥阴病的症状以胃肠道症状为主，上消化道、下消化道症状均可见，临床上可见于糖尿病胃肠病变、肠易激综合征等。</div> <p>2、乌梅丸证</p> <p>        伤寒脉微而厥，至七八日，肤冷，其人躁无暂安时者，此为脏厥，非蛔厥也。蛔厥者，其人当吐蛔，今病者静，而复时烦者，此为脏寒，蛔虫上入其膈：故烦，须曳复至，得食而呕，又烦者，蛔闻食臭出，其人常自吐蛔，蛔厥者，乌梅丸主之，又主久利。</p> <p>        这一段多数文字是在论述蛔虫，现在卫生条件大大改善，驱蛔虫药更加简单便捷，因此使用乌梅丸驱蛔虫的机会不多。该条文说乌梅丸又主久利，扩大了该方的应用范围。即便如此，治疗蛔虫和久利二病作为乌梅丸的适应症也太过局限。</p> <p>3、如何扩大乌梅丸的适应症？</p> <p>（1）时间</p> <p>        “厥阴病欲解时，从丑至卯上”，即凌晨1-7点。在此时间段内出现的症状（如早醒、消渴、瘙痒、腰痛等）可参考厥阴病论治[1]。对于该患者有2个症状，即早醒和需解大便。</p> <p>（2）年龄</p> <p>        女性五七35岁，男性五八40岁开始衰老；女性六七42岁，男性六八48岁开始进入三阴，此时所患疾病是三阴病；在女性七七49岁，男性八八64岁以后则以厥阴病为主。三阴经的传变方式是递进式的，即从太阴传至少阴，同时具备太阴和少阴的症状；少阴传入厥阴，同时具备太阴、少阴和厥阴的症状[2]。也就是说厥阴病可同时具备三阴的症状。该患者的早醒可归属于厥阴症状，需解大便症状可归属于太阴，平时稍怕冷提示可能具有少阴症状。患者不足35岁，尚未达到女子五七阳明脉衰的年纪，这提示《内经》所说年龄与衰老的关系是相对的，并非绝对，有的患者发生早，有的患者发生晚。</p> <p>（3）厥阴病提纲症状</p> <p>        “厥阴之为病，消渴，气上撞心，心中疼热，饥而不欲食，食则吐蛔，下之利不止。”若具备上述症状的一种或几种，可参考厥阴病论治。</p> <p>（4）以药测症</p> <p>        关于乌梅丸方解的论述很多，常见的解释是：1）方中人参、当归益气养血；附子、川椒、干姜温里散寒；干姜、黄连、人参温中清热补津液；乌梅补津清热；桂枝解表；黄柏清热；大米补中；苦酒酸苦泻邪气和水饮；蜂蜜调和诸药。2）李士懋[3]认为乌梅丸实由多方组成。蜀椒、干姜、人参为大建中之主药，大建中脏之阳；附子、干姜乃四逆汤主药，功能回阳救逆；肝肾相生，肝疏泄依赖于肾阳温煦，虚则补其母；当归、桂枝、细辛，乃当归四逆汤主药，因肝阳虚，阳运痹阻而肢痹；乌梅，味酸入肝，补肝体；芩、连、参、姜、附，寓泻心之意，调其寒热复中州斡旋之功，升降之职。</p> <p>        当然，从乌梅丸的10味组成中药来看，还可以有更多的解释，理中丸、附子理中丸、连理汤等。但这10味药中有6味是针对三阴的，即太阴——桂枝、干姜，少阴——附子、细辛，厥阴——乌梅、川椒。三阴病的表现可包含上、下消化道的症状，如饥不欲食、腹满时吐、自利益甚等。人体脾胃（消化系统）有升有降，出现病变时可有气机逆乱、寒热错杂的症状，因此加用黄连、黄柏清热，同时可反佐方中温热药的作用太过；其实这两位药在下利病中也是经常使用的，具有止利作用。人发生三阴病，本质上是逐渐虚弱所致，虚则补之，故于人参、当归益气养血。综上，从乌梅丸的药物组成来推断其适应症应该是，具有消化道症状，可以是下利，但不一定是下利，也可以是大便不成形，食欲减退，胃肠不适等，病性应以虚寒为主，即可使用乌梅丸。如果症状发生的年龄段符合、症状发生的时间段也吻合，则更为适应了。黄煌教授推荐此方应用的适用病症为：（1）以痛泻为表现的疾病，如肠易激综合征、糖尿病腹泻等。（2）以呕吐、腹痛为表现的疾病，如胆道蛔虫病、胆囊炎。（3）以泛酸、脘胀为表现的疾病，如慢性萎缩性胃炎、胆汁反流胃炎等。（4）以焦虑为表现的疾病，如焦虑症、抑郁症等[4]。可见前3条适用病症均为消化系统疾病，焦虑抑郁亦可有消化系统表现。中医有“内伤脾胃，百病丛生”之说。通过服用乌梅丸，脾胃功能恢复，气血来源充足，阴阳之气顺利交接，则不易早醒。</p> <p> </p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/127004/31/31375/213734/6355b059E87c60a5c/8e042703de6b928c.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p>4、胃不和则卧不安——胃肠与褪黑素</p> <p>        中医有“胃不和则卧不安”之说，意思是说胃肠的疾病可以导致睡眠障碍。而深层的机制是什么？研究表明，褪黑素具有调节昼夜节律、改善睡眠的作用，有些患者也购买褪黑素进行助眠治疗。然而褪黑素的分泌与年龄相关，35岁以后，体内褪黑素分泌水平明显下降，每10年降低10％～15％，而老年睡眠障碍患者褪黑素水平仅为正常的1/10[5]。因此，褪黑素水平或功能低下不仅是失眠的标志[6]，更是失眠的重要诱因[7]。</p> <p>        松果体受光周期的调控有节律地合成褪黑素并释放到血液中，此外，人体大部分组织与器官也都具有合成褪黑素的能力[8]。褪黑素的前体L-色氨酸是人体必需的氨基酸，存在于日常摄入的食物中，而胃肠道在消化蛋白质的过程中极易从食物中获取 L-色氨酸并合成褪黑素。胃肠道分泌的褪黑素至少是松果体分泌的400倍，是体内产生褪黑素的主要来源[9]。</p> <p>         褪黑素水平的下降可能提示机体器官功能水平的衰退[10]，而衰退开始的年龄是35岁。这与《素问•上古天真论》记载：“女子五七，阳明脉衰，面始焦，发始堕”是一致的，即女性35岁开始胃肠功能开始衰退，因而可能影响到了褪黑素合成的来源——L-色氨酸，导致褪黑素分泌不足，因而影响到正常睡眠，患者易于早醒。生活的常识也告诉我们，人在30多岁以后的睡眠质量一般要比30岁以前差。综上，随着年龄增长的胃肠与褪黑素的关系可能是“胃不和则卧不安”的机制之一。乌梅丸可能通过调节胃肠功能影响褪黑素的分泌，进而治疗早醒。</p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/177139/32/29870/18803/6355b092E5d09eff3/545f1e157fda75db.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p>参考文献</p> <p>[1]吴雄志.吴述伤寒汇通[M].沈阳：辽宁科学技术出版社，2019：251.</p> <p>[2]吴雄志.吴述伤寒杂病论研究[M].沈阳：辽宁科学技术出版社，2016：142-143.</p> <p>[3]王金榜，梁保丽.李士懋教授应用乌梅丸经验浅谈[J]. 河北中医药学报，1999（03）33-43.</p> <p>[4]黄煌.黄煌经方使用手册（第4版）[M].北京：中国中医药出版社，2020：220-221.</p> <p>[5]Rondanelli, M., et al., The effect of melatonin, magnesium, and zinc on primary insomnia in long-term care facility residents in Italy: a double-blind, placebo-controlled clinical trial[J]. J Am Geriatr Soc, 2011, 59(1): 82-90.</p> <p>[6]Blackmer, A.B, J.A. Feinstein. Management of Sleep Disorders in Children With Neurodevelopmental Disorders: A Review[J]. Pharmacotherapy, 2016, 36(1): 84-98.</p> <p>[7]程国良，钱彦方，李静，等.失眠机制研究进展[J].世界睡眠医学杂志，2016，3(03)：174-179.</p> <p>[8]Tan, D.X., et al., Melatonin: A Mitochondrial Targeting Molecule Involving Mitochondrial Protection and Dynamics[J]. Int J Mol Sci, 2016, 17(12).</p> <p>[9]Bubenik, G.A. Gastrointestinal melatonin: localization, function, and clinical relevance[J]. Dig Dis Sci, 2002. 47(10): 2336-2348.</p> <p>[10]Hardeland, R. Melatonin in aging and disease -multiple consequences of reduced secretion, options and limits of treatment[J]. Aging Dis, 2012, 3(2): 194-225.</p>

年轻人失眠你了解多少？<div>网上咨询的有1/3是咨询失眠的，而且是年轻人，在这些年轻人中，按照年龄，从小到大，具体分为4个组。</div> <p>一是中学生一族，基本上是中学生。他们的失眠多是由于学习压力大导致的，家长对他们也没有发挥减压作用，有可能还发挥了增压的反作用。他们的睡眠时间不是很充足，也就是7个小时左右，晚上11点到次日6点，睡眠质量不是很高，有的多梦。对于他们，可以在周六日补补觉；提高学习效率，早点做完作业，增加能睡觉的时间；作为家长，不要总是施加压力，而是疏导压力；必要时可以心理咨询或者药物辅助。</p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/70036/23/22335/62692/6352482fEaec686aa/648e65e3f9f8a9b5.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p>二是大学生一族，这类人多数是闲出来的失眠。他们平时学习压力并不大，中午也有午休时间，有的还可以睡上2-3小时。平时不锻炼，手机常在手，晚上11点上床，开始刷屏，一直刷到后半夜2-3点，刷累了想睡觉，结果由于手机导致了兴奋，又错过了最佳睡觉时间，结果就睡不着了，也会导致头昏、头痛等伴随症状。他们往往是凌晨3点钟发问诊，因为这时候他们开始不舒服了，而且还有些担心，因此询问的很详细，担心头痛会怎么样，头昏会怎么样。对于他们，应该做的是调整不良习惯。白天少睡觉，体育锻炼，学习充实起来，除了专业应该多读书，上床后就不要刷手机了。与其在失眠后不停地询问为什么有这些不适症状，还不如花些精力调整习惯，那才是真正的爱自己。</p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/204090/9/27508/31621/63524922E42112431/474e1427ca4414b7.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p>三是无工作一族。这些人20岁左右，没有继续上学了，也没有找到工作，加上时值疫情，很多活动也做不了，精力无法发泄，于是很多人选择了半夜打游戏、玩手机、追剧等，到了次日凌晨3-4点，有了困意，却睡不着了。对于他们，应该找点活干，找个工作，最好是体力活动比较多的那种，比如送快递、搬运工等，让他们旺盛的精力发泄在体力活上，一天腰酸背痛之后，那些体内的酸性物质就是天然的安眠药，保证他们睡的香。</p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/210544/25/26887/27669/635248c4E5c9c5d19/79018e4540f8986c.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p>四是工作压力大一族。这些患者年龄稍大一些，多数在30岁左右，有的40岁左右。他们的工作节奏是紧张的，有的是工作角色转换，一时难以胜任，除此之外他们还有家庭的压力，上有老，下有小，他们真的是压力大导致的。应对的方法是尽快提高业务能力，做到对现有工作游刃有余，这样可以尽快完成工作，剩下多一点时间给家庭、孩子、父母。若果不行，可以想办法调整工作岗位。最后是求助于心理咨询减压或是药物了。</p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/220638/4/22628/37671/635248d9Ea50d5fc1/28bec227ff9817ba.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <div>        以上就是年轻人失眠的几种情况，供参考。</div>

中药治疗重症肌无力优势<div>重症肌无力是慢性病，需长期服药，中药汤剂需要煎煮，口感苦，患者难于坚持服药。最近尝试使用中药丸剂参与治疗重症肌无力，有一定优势。</div> <div>患者男，49岁，重症肌无力，抗乙酰胆碱受体抗体阳性，住院期间先后使用人免疫球蛋白、甲泼尼龙琥珀酸钠输液，溴比斯的明片口服。住院期间由于甲泼尼龙琥珀酸钠静滴诱发房颤，全身起皮疹，后逐渐减量，出院时还有房颤。出院后继续使用甲泼尼龙片、溴比斯的明片口服，症状改善不明显，还有加重，但随着甲泼尼龙的减量，房颤恢复窦性。为促进肌无力改善，加用吗替麦考酚酯口服及某中医开的补肾温阳健脾的中药汤剂，未见改善。此外患者服用溴吡斯的明就拉肚子，人都拉瘦了，还抽筋。</div> <p>无奈之下，参考中医辨证，并依据重症肌无力西医机理开了中药丸剂，长期调理。吃药大约2周后患者不拉肚子了，不抽筋了，激素继续减量，维持到甲泼尼龙片12mg（3片），每日1次，患者肌无力症状持续改善中。下一步的计划是保留吗替麦考酚酯，继续慢慢减量甲泼尼龙片，尽量停用甲泼尼龙片，长期使用吗替麦考酚酯+中药丸剂，必要时配合溴吡斯的明片口服治疗。</p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/104525/2/32177/40105/634f33e3E86c4b81e/c572350b76d97add.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p>                            处方</p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/156337/13/31120/56645/634f340dE30623876/d2cd81bf9575b5e5.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p>                              处方</p> <div>对于中药治疗重症肌无力我的思路总结为16个字：安全第一，大道至简，以网破网，带病生存。</div> <div>安全第一：重症肌无力的西医治疗就是免疫抑制，但抑制过度后虽然肌无力症状会好，但是感染、肿瘤就可能会来了。所以我的原则是一定不要抑制过度。临床上见到了太多的吃了他克莫司后出现真菌感染、肿瘤的了。所以不要轻易地破坏患者的免疫系统。有些患者使用激素后会发生股骨头坏死。治疗了肌无力，却发生了感染、肿瘤或股骨头坏死，这不是成功。</div> <div>大道至简：重症肌无力的机理说复杂也复杂，说简单也简单。就是与胸腺（增生最多见）有关，与免疫异常（获得性免疫系统的活跃和固有免疫系统的相对低下）有关。因此开中药丸剂的思路就针对胸腺和免疫系统即可。</div> <div>以网破网：重症肌无力的免疫异常很复杂，是一个整个免疫网络的异常。中药是作用于多靶点发挥作用的，也是一个调节网络，所以叫以网破网。</div> <div>带病生存：就是不要要求太高，重症肌无力基本能治愈的很少，多数需要终生服药，只要服用的药物副作用不大，能够维持基本的生活和工作就可以了。就像高血压、糖尿病一样，是无法治愈的，但通过服药，这些疾病对我们的影响不大就可以了。</div>

自身免疫性疾病定位问题及指导意义<p>        定位诊断是神经科最为强调的，但这并不是说其他科不存在定位诊断问题，例如肺炎分为大叶性肺炎、小叶性肺炎，大叶、小叶就是定位。闭经分为下丘脑性、垂体性、卵巢性、子宫性，下丘脑、垂体、卵巢、子宫就是定位。中医诊断中也存在定位，如六经、三焦、卫气营血；仝小林院士在三焦的基础上补充了“顶焦”，即颅腔，包括神系、髓系，也是定位。</p> <div>        传统上是从症状上进行定位的，如口苦、咽干、目眩、默默不语饮食、胸胁苦满定位于少阳；下焦病证，低热、手足心热甚于手背、口干舌燥、神倦耳聋、颧赤，舌红少苔，脉虚数；或手足蠕动、或瘈瘲，心中憺憺大动、甚则时时欲脱。</div> <div>        定位诊断目的是找到病位，以便于更好地治疗。传统上的定位虽然宏观，但治疗上不一定无效，甚至对于有些自身免疫性疾病的疗效还很好，例如急性肾小球肾炎、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜等。但对于有些自身免疫性疾病效果就没那么好，甚至“无效”，例如重症肌无力、视神经脊髓炎谱系疾病、硬皮病等。这时，如能更加精确地确定自身免疫性疾病的病位，尤其是病因上的病位，对于提高中医药治疗自身免疫性疾病的疗效是十分有利的。</div> <div>         提高定位诊断的精确性，有赖于现代医学，这是不可回避的，但这对发展中医有利，对提高中医临床疗效也有利。例如仝小林院士提出的“顶焦”的概念，沈丕安教授提出的“卫气实”也可致自身免疫性疾病的观点，均受到了现代医学的启示。</div> <div>         那么自身免疫性疾病的病位在哪里？从免疫学角度讲，主要病位在获得性免疫系统（适应性免疫系统），该免疫系统包括了T淋巴细胞、B淋巴细胞及其产生的抗体。大多数情况下，获得性免疫系统通过其免疫耐受机制能够清除对自身反应的细胞，从而不发生自身免疫性疾病。但偶尔这个系统也会运行错误，从而无法清除对自身反应的细胞，这些细胞攻击自身组织，进而发生自身免疫性疾病。因此自身免疫性疾病的主要病位在获得性免疫系统。</div> <div> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/216200/30/22681/57281/634df0afE09f376e9/10e0f8502583fc5b.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p>                       图1：免疫系统</p></div> <div>        弄清楚了自身免疫性疾病的主要病位有利于指导治疗。目前现代医学治疗自身免疫性疾病所使用的药物多数是针对获得性免疫系统的，例如糖皮质激素、免疫抑制剂（硫唑嘌呤、环磷酰胺、他克莫司、吗替麦考酚酯等）、利妥昔单抗（针对B淋巴细胞）、大剂量人免疫球蛋白冲击（中和致病抗体）、血浆置换（清除致病抗体）等。</div> <div>        目前糖皮质激素和免疫抑制剂仍是治疗自身免疫性疾病的主要药物，产生可靠疗效的同时，有时也会发生并发症，这主要是由于抑制强度过大和选择性不强造成的。抑制强度过大（他克莫司多见）会导致淋巴细胞（T、B）急剧下降，数值过低，淋巴细胞是机体免疫系统中的指挥官，缺少指挥官的千军万马也只能是一盘散沙，因此会发生严重的感染，且这种淋巴细胞低下的感染是抗生素、人免疫球蛋白静滴、血浆输入都难以控制的，有些患者会死于感染。此外，淋巴细胞低下还容易罹患肿瘤、结核。淋巴细胞数量低下也不是短时间内能够纠正的，因此过强的免疫抑制治疗风险是非常高的，很可能是让患者换一种更快的死法而已。</div> <div> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/6211/19/25196/34597/634df0e6Ec76e97b2/d7c491f090f413ac.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p>                           图2</p></div> <div>         图2说明：一位重症肌无力患者，女性，50多岁，长期服用环磷酰胺，因发热、咳嗽、咳痰入院，入院时查血常规提示中性粒细胞和淋巴细胞均明显降低，淋巴细胞降低更明显。后来查胸部CT、G试验等检查提示为严重肺部感染（细菌+真菌），经过人免疫球蛋白、米卡芬净、泰能、呼吸机支持等治疗约1个月多后，感染才逐步控制。从图中可以看出，淋巴细胞上升是比较缓慢的。</div> <div> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/101745/10/34232/26856/634df102Ea8d45f68/476d5a3afa4748c9.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p></div> <div>                             图3</div> <div>图3说明：患者为30多岁男性，重症肌无力患者，服用硫唑嘌呤约1个月，淋巴细胞不降反升，中性粒细胞却先降低了。使用硫唑嘌呤的理想效应应该是淋巴细胞逐渐降低，对其他细胞最好无影响，但结果确是相反的，即治疗作用没出现，副作用先出现了。该患者入院时发热、口腔中有白毛（真菌）、脱发、白细胞计数、中性粒细胞计数降低。</div> <div>         药物的选择性不强会导致无关细胞的受累，例如使用免疫抑制剂的最初目的是在一定程度上抑制T、B，最好对其他细胞无影响，但遗憾的是，目前的免疫抑制剂或多或少都会对其他细胞产生影响，比较多见的是硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤，产生治疗自身免疫性疾病的同时，也可导致红细胞、血小板、中性粒细胞的减少。但庆幸的是，停药之后，这些无辜被波及的细胞通常上升得比较快。</div> <div>        那么弄清楚自身免疫性疾病的主要病位对中医治疗有无指导意义？答案是肯定的，主要有两点。</div> <div>        一是针对糖皮质激素和免疫抑制剂的免疫抑制作用的。虽然二者的免疫抑制作用较强，对T、B之外也有作用，如糖皮质激素对补体、炎性因子也有抑制作用，但鉴于自身免疫性疾病的复杂性，涉及免疫环节的多靶点性，临床上确实有的患者使用了2种或3种免疫抑制药物仍未能控制症状的。这时候如果再加用免疫抑制剂，达到4种，患者的自身免疫性疾病虽然有望得到控制，但死于感染的风险就大大增高了。</div> <div>        这时候如果有一种作用柔和且作用靶点较多的药物就好了，遗憾的是目前尚无这种西药。中药复方具有这种作用，笔者曾经使用20余味偏于免疫抑制的中药加入辨证的方剂中，治疗难治性重症肌无力，服用约10天后效果开始明显。这20余味偏于免疫抑制的中药好比编织起来的一张免疫抑制的网，对多个免疫靶点具有调节作用；虽然单味中药的免疫抑制作用弱，但20余味叠加起来，免疫抑制作用会有所增强（虽然还没有西药强）；因此这是对西药免疫抑制作用的柔和而又广泛的补充作用。</div> <div>        二是针对免疫抑制剂的选择性不强问题的。例如使用硫唑嘌呤、环磷酰胺、后导致的红细胞、血小板、中性粒细胞的减少，可以使用补益肝肾、益气生血等方法，如四物汤、当归补血汤等，通常效果可靠。</div> <div>         综合上述，对于传统辨证治疗自身免疫性疾病效果不佳时，可进一步精确病位，以指导治疗，提高疗效。自身免疫性疾病的主要病位在获得性免疫系统，因此西药治疗选择糖皮质激素、免疫抑制剂，抑制作用强是其优势，但抑制过度、波及其他无辜细胞是其短板。中药柔和而又广泛的偏于免疫抑制的作用是有益的补充。</div>