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Katalin Karikó和Drew Weissman因开发mRNA疫苗而获得诺贝尔医学奖

2021年10月22日，周五，在西班牙北部奥维耶多的一个仪式上，Katalin Kariko与其他6名科学家一起，从西班牙阿斯图里亚斯公主莱昂诺尔手中接过了2021年阿斯图里亚斯公主技术和科学研究奖。2023年10月2日(当地时间)，诺贝尔医学奖被宣布授予使新型冠状病毒mRNA疫苗开发成为可能的Katalin Karikó和Drew Weissman。

2名科学家因开发新型冠状病毒(COVID-19)有效mRNA疫苗而获得诺贝尔医学奖。

Katalin Karikó是匈牙利萨根大学的教授，也是宾夕法尼亚大学的兼-职教授。Drew Weissman与Karikó在宾夕法尼亚大学共同完成了他的获奖研究。

诺贝尔大会秘书Thomas Perlmann周一在斯德哥尔摩宣布了这一奖项。

去年，瑞典科学家Svante Paabo因在人类进化方面的发现而获得诺贝尔生理学或医学奖，该发现解开了尼安德特人DNA的秘密，为了解我们的免疫系统提供了关键见解，包括我们对严重COVID-19的脆弱性。

这是家族中第二次获奖。Paabo的父亲Sune Bergstrom获得了1982年的诺贝尔医学奖。

诺贝尔奖将于周二公布物理学奖，周三公布化学奖，周四公布文学奖。诺贝尔和平奖将于周五公布，经济学奖将于10月9日公布。

奖金为1100万瑞典克朗(100万刀[美元])。这笔钱来自该奖项的创造者、瑞典发明家阿尔弗雷德·诺贝尔(Alfred Nobel)留下的遗产。诺贝尔于1896年去世。

由于瑞典货币的暴跌，今年的奖金增加了100万克朗。

获奖者将被邀请在12月10日诺贝尔逝世纪念日的颁奖典礼上领奖。根据他的意愿，久负盛名的和平奖将在奥斯陆颁发，而另一个颁奖仪式将在斯德哥尔摩举行。

诺贝尔委员会宣布:

卡罗林斯卡学院的诺贝尔大会今天决定将2023年的诺贝尔生理学或医学奖共同授予：

Katalin Karikó和Drew Weissman

他们发现了核苷碱基修饰，从而开发出了有效的COVID-19 mRNA疫苗。

这两位诺贝尔奖得主的发现对于在2020年初开始的COVID-19大流行期间开发有效的mRNA疫苗至关重要。这些开创性的发现从根本上改变了我们对mRNA与免疫系统相互作用的理解，在现代人类健康面临的最大威胁之一期间，这些获奖者为疫苗研发的空前速度做出了贡献。

大流行前的疫苗

接种疫苗刺激形成对特定病原体的免疫反应。这使身体在以后接触疾病的情况下，在与疾病的斗争中处于领先地位。以灭活或弱化病毒为基础的疫苗早已问世，例如脊灰、麻疹和黄热病疫苗。1951年，Max Theiler因开发黄热病疫苗而获得诺贝尔生理学或医学奖。

由于近几十年来分子生物学的进步，基于单个病毒成分而不是整个病毒的疫苗已经被开发出来。病毒遗传密码的一部分，通常编码在病毒表面发现的蛋白质，被用来制造刺激病毒阻断抗体形成的蛋白质。例如针对乙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒的疫苗。或者，部分病毒遗传密码可以转移到无害的病毒载体，即“载体”。这种方法用于埃博拉病毒疫苗。当注射载体疫苗时，我们的细胞会产生选定的病毒蛋白，刺激针对目标病毒的免疫反应。

生产基于病毒、蛋白质和载体的全疫苗需要大规模的细胞培养。这一资源密集的过程限制了为应对疫情和大流行而快速生产疫苗的可能性。因此，研究人员长期以来一直试图开发不依赖细胞培养的疫苗技术，但这被证明具有挑战性。

mRNA疫苗: 一个有希望的想法

在我们的细胞中，DNA编码的遗传信息被传递给信使RNA (mRNA)，信使RNA被用作蛋白质生产的模板。20世纪80年代，人们提出了一种无需细胞培养即可产生mRNA的有效方法，称为体外转录。这一决定性的步骤加速了分子生物学在多个领域应用的发展。将mRNA技术用于疫苗和治疗的想法也开始了，但前面还存在障碍。体外转录的mRNA被认为不稳定，难以递送，因此需要开发复杂的载体脂质系统来封装mRNA。此外，体外产生的mRNA可引起炎症反应。因此，开发用于临床目的的mRNA技术的热情最初受到限制。

这些障碍并没有阻止匈牙利生物化学家Katalin Karikó，她致力于开发利用mRNA进行治疗的方法。在20世纪90年代初，当她还是宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的助理教授时，尽管在说服研究资助者她的项目的重要性方面遇到了困难，但她仍然坚持自己的愿景，即实现mRNA作为一种疗法。Karikó的一位新同事是免疫学家Drew Weissman。他对树突状细胞感兴趣，树突状细胞在免疫监视和疫苗诱导的免疫应答激活中具有重要功能。在新想法的刺激下，两人很快开始了富有成效的合作，重点是不同的RNA类型如何与免疫系统相互作用。

突破

Karikó和Weissman注意到，树突状细胞将体外转录的mRNA识别为一种外来物质，这导致了它们的激活和炎症信号分子的释放。他们想知道为什么体外转录的mRNA被识别为外源mRNA，而来自哺乳动物细胞的mRNA却没有引起同样的反应。Karikó和Weissman意识到一些关键特性必须区分不同类型的mRNA。

RNA包含4个碱基，缩写为A、U、G和C，分别对应DNA中的A、T、G和C，这是遗传密码的字母。Karikó和Weissman知道，来自哺乳动物细胞的RNA中的碱基经常被化学修饰，而体外转录的mRNA则没有。他们想知道，在体外转录的RNA中，没有改变的碱基是否可以解释不必要的炎症反应。为了研究这一点，他们产生了不同的mRNA变体，每个变体的碱基都有独特的化学变化，并将其递送给树突状细胞。结果是惊人的:当碱基修饰包含在mRNA中时，炎症反应几乎被消除。这对我们理解细胞如何识别和响应不同形式的mRNA是一个范式的改变。Karikó和Weissman立即意识到他们的发现对使用mRNA进行治疗具有深远的意义。这些开创性结果发表于2005年，也就是COVID-19大流行发生的15年前。

在2008年和2010年发表的进一步研究中，Karikó和Weissman表明，与未修饰的mRNA相比，通过碱基修饰产生的mRNA的递送显著增加了蛋白质的生成。这种效应是由于调节蛋白质生成的一种酶的激活减少。Karikó和Weissman发现碱基修饰既能减少炎症反应又能增加蛋白质的生成，他们消除了mRNA临床应用的关键障碍。

mRNA疫苗实现了它们的潜力

人们开始对mRNA技术产生兴趣，2010年，几家公司开始致力于开发这种方法。研发寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒疫苗;后者与SARS-CoV-2密切相关。COVID-19疫情暴发后，编码SARS-CoV-2表面蛋白的两种碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度被开发出来。据报告，保护效果约为95%，两种疫苗最早于2020年12月获得批准。

mRNA疫苗的开发具有令人印象深刻的灵活性和速度，这为将新平台也用于预防其他传染病的疫苗铺平了道路。在未来，该技术还可能被用于递送治疗性蛋白质和治疗某些癌症类型。

基于不同方法的其他几种SARS-CoV-2疫苗也迅速推出，全球共接种了130多亿剂COVID-19疫苗。这些疫苗挽救了数百万人的生命，并防止了更多人患上严重疾病，使社会得以开放并恢复正常状况。通过对mRNA碱基修饰重要性的基本发现，今年的诺贝尔奖得主在我们这个时代最大的健康危机之一期间对这一变革性发展做出了重要贡献。

主要出版物

Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H. and Weissman, D. Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity 23, 165–175 (2005).

Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, F.A., Ludwig, J., Kato, H., Akira, S. and Weissman, D. Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Mol Ther 16, 1833–1840 (2008).

Anderson, B.R., Muramatsu, H., Nallagatla, S.R., Bevilacqua, P.C., Sansing, L.H., Weissman, D. and Karikó, K. Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation. Nucleic Acids Res. 38, 5884–5892 (2010).

Katalin Karikó于1955年出生于匈牙利的Szolnok。1982年，她在赛格德大学获得博士学位，并在赛格德的匈牙利科学院进行博士后研究，直到1985年。随后，她在费城天普大学和贝塞斯达健康科学大学进行了博士后研究。1989年，她被任命为宾夕法尼亚大学的助理教授，并一直任职到2013年。之后，她成为BioNTech RNA Pharmaceuticals的副总裁和高级副总裁。自2021年以来，她一直是赛格德大学(Szeged University)教授和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania)兼-职教授。

Drew Weissman1959年出生于米国马萨诸塞州列克星敦。他于1987年在波士顿大学获得医学博士学位。他在哈佛医学院的贝斯以色列女执事医学中心接受临床培训，并在米国国立卫生研究院进行博士后研究。1997年，韦斯曼在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院成立了他的研究小组。他是罗伯茨家族疫苗研究教授和宾夕法尼亚大学RNA创新研究所主任。

附：最近十年的诺贝尔医学奖得主

以下是过去10年诺贝尔医学奖得主名-单:

2022年: 瑞典古遗传学家Svante Paabo发现了灭绝的古人类基因组和人类进化。

2021年: 米国搭档大David Julius和Ardem Patapoutian发现了人类感知温度和触觉的受体。

2020年: 米国人Harvey Alter和Charles Rice与英国人Michael Houghton共同发现了丙型肝炎病毒，导致了敏感的血液检测和抗病毒药物的开发。

2019年: 米国的William Kaelin和Gregg Semenza以及英国的Peter Ratcliffe为我们理解细胞如何反应和适应不同氧气水平奠定了基础。

2018年: 米国免疫学家James Allison和日本免疫学家Tasuku Honjo，他们发现了如何释放免疫系统的刹车，使其更有效地攻击癌细胞。

2017年: 米国遗传学家Jeffrey Hall, Michael Rosbash和Michael Young在控制大多数生物觉醒-睡眠周期的体内生物钟方面的发现。

2016年: 日本的Yoshinori Ohsumi，因其在自噬(细胞“吃掉自己”的过程)方面的研究而获奖。自噬被破坏会导致帕金森病和糖尿病。

2015年: William Campbell，爱尔兰出生的米国公民，日本的Satoshi Omura和中国的屠呦呦，因为他们解开了疟疾和蛔虫的治疗方法。

2014年: 米国出生的英国人John O'Keefe、Edvard I. Moser 和挪威的May-Britt Moser发现了大脑是如何通过“内在GPS”导航的。

2013年: 出生在德国的米国公民Thomas C. Sudhof，以及米国的James E. Rothman和Randy W. Schekman，研究细胞如何组织其运输系统。

 

风膜一般指风团，为荨麻疹症状，常用药物治疗，远离过敏原及做好生活护理。1.药物治疗：可以及时服用抗过敏药物，比如氯雷他定片、盐酸西替利嗪片等，也可以外用炉甘石洗剂、糠酸莫米松乳膏等缓解瘙痒症状。2.远离过敏原：一般是接触过敏原引起，可以留意生活中的过敏物，比如花粉、灰尘、柳絮等，及时远离。3.生活护理：尽量不挠抓患处，注意个人卫生及饮食清淡营养，如皮肤症状比较明显，可以适当冷敷帮助皮肤收缩，缓解瘙痒症状。如果发现皮肤出现风团疑似荨麻疹，应及时去正规医院就诊，谨遵医嘱用药。

 

膀胱结石英文名为Bladder stone，vesical calculus或cystolith。膀胱结石在膀胱内矿物质在膀胱内沉积，通常发生于膀胱内浓缩和少尿时，上尿路结石排至膀胱。

 

症状与体征

膀胱结石在大小、数量和质地方面个体差异大，有时无症状，可在普通检查时发现。有时出现症状，包括：下腹和后背痛，排尿困难，夜间尿频，发热，尿痛和血尿，典型症状是排尿突然中断，活动后又可排尿，与结石堵塞尿道有关系。疼痛有时还伴有恶心、呕吐或寒战。

 

病因

膀胱结石大小，形状和质地差异大，多数较光滑，也有成刺棘样，单发或多发。膀胱结石多见于老年男性，前列腺增生者。增大的前列腺压迫尿道，结石难以排出，在膀胱内逐步长大，前列腺增生时，残余尿量增多，潴留尿易出现结晶并形成结石，如伴发尿路感染，则容易形成膀胱感染性结石。脊髓损伤者、瘫痪者或相关神经损伤者，膀胱不能充分排空，潴留尿量增多，也易形成膀胱结石。肾脏、膀胱或输尿管有炎症时，膀胱内尿过于浓缩或机体水分不足时，钙镁结晶易析出致结石。长期使用导尿管者，无论是间歇导尿还是长期留置，膀胱细菌感染发生率高，较多机会出现膀胱感染性结石。此外，肾结石可通过输尿管排入膀胱而成膀胱结石。有研究示膀胱结石长期膀胱壁，与肿瘤的发生有关。膀胱血吸虫病可致结石，也与膀胱鳞癌有关。

 

诊断

膀胱结石诊断方法包括尿分析、超声、X线、CT和膀胱镜。静脉肾盂造影现已少用，为CT所取代。CT可详细反映膀胱结石的状态及相关脏器的情况。

 

分类

依结石成分，分为：

一水草酸钙结石

二水草酸钙结石

磷酸钙结石

磷酸镁结石

磷酸胺结石

磷酸镁胺结石

羟基磷灰石

尿酸结石

胱氨酸结石

黄嘌呤结石

靛青结石（少见）

尿脂石（少见）

磺胺结石（少见）

 

游戏抓子结石Jackstone calculus在膀胱结石中少见，外观与游戏抓子类似，以二水草酸钙为主，中央有致密的核心，外有放射性刺棘。外观呈亮棕色伴黑色斑片，很少在上尿路出现，而出现于膀胱内。这种结石多需要行膀胱切开取石术。

 

预防

预防膀胱结石的最好方法是多饮水，枸橼酸含量高的饮料可减少结石形成风险。橙汁是较理想的枸橼酸类饮料。前列腺增生致膀胱结石者，需治疗前列腺增生。据说蹲位排尿更易排尽膀胱尿，可能对减少膀胱结石有好处。大量饮水也有利于小结石的冲出。

 

治疗

较大的膀胱结石需通过外科手段取出，现常用内镜经尿道膀胱结石碎石取石，无需开放手术。碎石方法有超声碎石、气压弹碎石、激光碎石，还有较少用的液电碎石。结石击碎后，可经尿道冲出。治疗并发症有感染和膀胱破裂。少数结石过大或过硬，仍得通过开放耻骨上膀胱切开取石。随微创外科发展，现有人通过腹腔镜或机器人行膀胱取石术，创伤小，恢复快。

HPV是人乳头瘤病毒的英文缩写，它是一种主要通过性接触传播的病毒。目前为止，科学家已发现了100多种亚型的HPV。根据它与宫颈癌的关系分为了低危型和高危型，低危型的HPV主要与生殖道疣有关，比如最常见的尖锐湿疣，它的感染并不会导致宫颈癌。主要是高危型的HPV感染会与宫颈癌相关，特别是持续感染。在高危型的HPV中，与宫颈癌最相关的是16和18型，大约70%的宫颈癌与之相关。

 

感染了HPV肯定会得宫颈癌吗？

不是的！其实HPV感染非常常见，从有性生活开始到50岁，大概有75-80%的女性至少感染过一次HPV。因为感染了HPV，身体上不会出现任何不适，如果不进行HPV检测，您可能一辈子也不知道自己曾经感染过。在绝大多数情况下，HPV感染会被自身的免疫系统所清除，这个过程大约需要6-24个月，所以短暂的感染没什么可怕的，真正会给我们惹麻烦的是那些持续存在的，若同一亚型的HPV感染持续2年以上，就有可能发生宫颈癌前病变和宫颈癌，但非必然，因为从宫颈癌前病变发展到癌要经历一个漫长的过程，这个过程通常需要10-15年的时间。在这期间，完全可以通过筛查来做到早发现早治疗。

 

如果我们检查发现自己感染了HPV，我们通常需要进行宫颈细胞学检查，如我们常说的TCT检查，如果宫颈细胞学检查阴性，那我们就可以放心，只需要定期随访就可以，或者进行16和18亚型检测，如果16或18亚型阳性，那么我们就需要进一步进行阴道镜检查和活检，以除外宫颈癌前病变。

 

感染了HPV我们需要治疗吗？

从目前的指南和临床的数据研究来看，目前并没有治疗病毒的特效药，因此并不推荐对HPV感染者进行治疗，更重要的是依靠自身抵抗力来清除。

 

所以我们需要保持良好的生活方式，比如戒烟忌酒，规律的生活，适当运动，保持愉快的心情，避免过度紧张，这些都有助于提高自身抵抗力。还有我们平时需要注意个人卫生，洁身自好，尽量使用避孕套做好防护，这样让我们尽可能减少HPV感染的机会。

我们常说的高血压，不是由其他疾病引起，而本身就是一种病，称为原发性高血压，也叫高血压病，或者简称高血压。绝大部分高血压是原发性高血压。原发性高血压是一种多基因遗传病，是遗传基因与环境因素共同作用所引起的疾病。

       

多基因遗传病是指多个基因与环境因素共同作用所引起的遗传性疾病，其遗传方式复杂，很难在一个家族中确定哪个是正常的，哪个是患病的。只有通过对大量患者进行研究后，才能确定遗传因素在多基因病发生中的作用。多基因病存在家族聚集现象，除与遗传因素相关外，一家人相似的生活习惯和环境因素影响也较大。

       

研究发现，父母均患有高血压者，其子女今后患高血压的概率高达45%；父母一方是高血压患者，子女患高血压的概率是28%；而双亲血压正常者其子女患高血压的概率仅为3%。而高血压病患者的亲生子女和养子女生活环境虽一样，但亲生子女更易患高血压病。

       

而且，有高血压家族史者患高血压病的危险是无高血压家族史者的1.79倍，父母双亲均有高血压史者的高血压患病率为无家族史者的2倍。除了遗传因素外，生活习惯对高血压的影响也很大，有高血压家族史者，如果生活习惯健康而规律，那发生高血压的几率会大大下降；没有高血压家族史者，生活不健康且不规律，也容易发生高血压。

最为一个内镜医生，工作中经常会碰见一些意外的（其实工作中见得多了）的病历。近几天前一位胃部不舒服的病人来到我的内镜诊室要求胃镜检查，我提前了解了一下情况，这个病人有长期饮酒史、吸烟史，平常不怎么关注健康体检。根据我们科室的诊疗流程首先进行消化道早癌筛查登记，结果提示该患者为高危患者。按照流程检查时我选择了放大胃镜（便于及时准确发现消化道早癌），结合NBI功能，出乎意料的在食管后壁发现了一处直径不到1cm的浅溃疡型病变，结合手中的放大胃镜反复观察，初步考虑食管早癌。进入胃内仔细观察查找，没有发现明显的肿瘤迹象。最后我在食管壁取了活检，后来病理提示是个食管高级别瘤变（就是我们常说的食管早癌，只是在萌芽阶段就被检查出来了）。这是不幸中的万幸。后来我们建议患者住院，行内镜下食管粘膜剥离术（ESD）。得到了彻底治愈。

医生建议：

1、在胃不舒服时候，要立即做胃镜检查，并要取活检；

2、在吃药也不能缓解不适症状时，就务必通过肠胃镜找出原因；

3、本病胃镜漏诊、误诊率>30%,需要慎重选择肠胃镜检查机构。

4、对于疑似病灶，取活检一定要凿洞取检，多点取检。

5、对于病理医生建议：遇到疑似病例时。

       

胃镜室上午来了两个女性肠镜患者，不同的体检意识，不同的检查态度，不同的人生轨迹！

35岁的体检者先做，柔柔弱弱，轻声细语，爱人外出打工，亲戚体检捎带着她来体检，没有明显临床症状，乙状结肠发现一个粗蒂息肉，大小1cmX0.8cmX0.8cm，表面糜烂充血，桑葚样外观，EMR，完整切除，病理：腺瘤性息肉。她的人生因一次体检肠镜改写！

 

 

      

下一个57岁就诊患者，声音铿锵，举步生风，既往体健，混合痔IV度，大便偶带鲜血，近1月偶发右侧腹部轻度疼痛不适，1～2分钟即缓解，在家属的强烈劝说下勉强来医院检查，一边查一边嘟囔：大便带血，我这是痔疮，我都知道，肚子不舒服就这几天，我还种着十多亩地呢！能有啥事，非得让查。辗转进镜，升结肠溃疡性巨大肿物，表面沟沟壑壑，渗着血，腔狭窄，僵硬，镜子是过不去了，就剩下直径0.7cm的小窟窿肠腔能隐隐约约望见远处的肠皱襞。病理：腺癌。面临即将不得不接受的一切，她还会唠叨这次的体检吗？

 

体检肠镜有时真的左右您的人生！