永嘉县桥下镇中心卫生院

自2003年吉非替尼上市，肺癌靶向治疗发展至今已有十几年的历史，从高不可攀的天价药但如今绝大多数人都吃的起的平价药，靶向药的发展势头迅猛。如今针对靶点EGFR的药物包括三代，共8种药物。各代的不良反应方面有一定的差异，今天做一下汇总。

一代吉非替尼

IPASS研究显示，所有级别的皮疹或痤疮占66.2%，腹泻占46.2%，皮肤干燥占23.9%，厌食占21.9%，其他不良反应包括甲沟炎、乏力、骨髓抑制等。3级以上的皮疹、腹泻、贫血和中性粒细胞减少均低于3.8%。但吉非替尼有两个不良反应值得注意，第一是吉非替尼比常规化疗更容易使患者发生间质性肺疾病（ILD）；第二吉非替尼也是EGFR-TKIs中较易引起肝毒性的药物。

一代厄洛替尼

在厄洛替尼与化疗在EGFR突变型肺癌一线治疗的国际研究（OPTIMAL，CTONG-0802）中显示，厄洛替尼组不良反应发生率为17％。发生率大于10%的不良反应有：皮疹、腹泻、食欲减低、疲劳、咳嗽、恶心、呕吐、口腔粘膜炎、甲沟炎、瘙痒、皮肤干燥、角膜结膜炎等。3/4度皮疹和腹泻的发生率分别为9%和6%。厄洛替尼是第一代EGFR-TKIs中最容易出现皮肤疾病不良反应的药物。

一代埃克替尼

ICOGEN研究显示，埃克替尼组和吉非替尼组的3-4级AE发生率差异不大，埃克替尼最常见的不良反应为皮疹（39.5％）、腹泻（19％）和肝毒性（8％）。绝大多数为I～II级，一般见于服药后1-3周内，通常是可逆性的，无需特殊处理，比较罕见的有间质性肺炎。

二代阿法替尼

在IIB期临床试验LUX-Lung 7中显示，阿法替尼最常见的与治疗相关3-4级不良事件为腹泻和皮疹。阿法替尼和吉非替尼之间不良反应的总发生率没有特别显著差异。但是，阿法替尼3-4级不良反应总发生率高于吉非替尼（10.6％ vs 4.4％）。

二代达克替尼

ARCHER 1050临床试验显示：接受达可替尼治疗的非小细胞肺癌患者中，除肝毒性外，几乎所有与治疗相关的不良反应发生率均高于吉非替尼。发生率分别是：腹泻（87％），皮疹（69％），甲沟炎（64％），口腔炎（45％），食欲下降（31％），皮肤干燥（ 30％），体重减轻（26％），脱发（23％），咳嗽（21％）和瘙痒（21％）。导致达克替尼减量服用的最常见副作用是：皮疹、甲沟炎和腹泻。

三代奥西替尼

与其他常规EGFR-TKI治疗相比，奥希替尼≥3级不良反应发生率更低。在AURA3临床试验中，所有级别的腹泻为41%，皮疹为34%，皮肤干燥23%。常见3级以上不良反应，中性粒细胞、腹泻、呼吸困难及肝毒性均低于1.4%。值得一提的是，奥西替尼有一定的心脏毒性，心电图QTc间期延长，其发生率为4%-10％。

三代阿美替尼

在II期临床试验APOLLO试验中，3级以上常见的药物不良事件如腹泻、皮疹、瘙痒发生率均在10%左右，高于奥西替尼，最常见的不良反应是血肌酸磷酸激酶升高（17.6％）、天冬氨酸氨基转移酶升高（11.9％）、瘙痒（11.5％）、皮疹（11.5％）、丙氨酸氨基转移酶升高（10.7％），未发生间质性肺炎。

三代伏美替尼

已经开展的Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期研究中，所有研究剂量组3级及以上药物相关不良反应约10%左右，而80mg/d剂量组各项3级及以上药物相关不良反应均小于1.5%。皮疹、腹泻发生率较低，临床试验中未出现间质性肺炎及QT间期延长。

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WHO全面产前保健（ANC）指南，旨在对孕妇产前提供全面的保健建议，首次发表于2016年，49项推荐意见中有14项涉及到怀孕期间的营养措施。2020年的最新WHO指南优先更新了关于维生素D补充剂的推荐。

图片来源：WHO官网

怀孕期间需要健康的饮食，包括摄入足够的能量、蛋白质、维生素和矿物质，以满足孕妇和胎儿的需求。维生素D对维持血液中钙和磷的正常水平很重要，尤其是骨骼健康方面。胎儿需要从母体获取维生素D，这是婴儿出生后头几个月维生素D的主要来源，尤其是对母乳喂养的婴儿来说。

指南推荐

不推荐所有孕妇都口服维生素D用以改善孕产妇结局和围产期结局。

鼓励孕妇获得足够的营养，最好通过健康且均衡的饮食达到最佳营养，可参考健康饮食相关指南。

应当告知孕妇，阳光是维生素D的最重要来源。晒太阳的时长尚不清楚，取决于许多因素，例如暴露的皮肤量；一天中哪个时间段；纬度；季节；皮肤色素沉着情况；是否使用了防晒霜等。

怀疑有维生素D缺乏的孕妇，可以补充维生素D， 目前建议的每日摄入量为每天200 IU（5μg）。这里可能包括接触阳光较少的女性群体。

1、证据：口服维生素D补充剂 vs. 安慰剂或不补充维生素D

23项试验对此进行了比较，共包含5023名女性的数据，其中有4项试验为3组比较的试验，有1项试验涉及到5组比较。研究时期从20世纪80年代到2017年。12项试验的每日口服维生素剂量范围从200IU到2000IU，5项试验使用的每日剂量为1000IU。

产妇结局

剖宫产：证据表明，与安慰剂或不服用维生素D相比，补充维生素D可能对剖宫产率的影响很小或没有影响（证据等级中等）。

先兆子痫：证据表明，与安慰剂或不服用维生素D相比，补充维生素D可能降低先兆子痫的发生风险（证据等级低）。

妊娠糖尿病（GDM）：证据表明，与安慰剂或不服用维生素D相比，补充维生素D可能降低GDM的发生风险（证据等级低）。

产妇死亡率：关于维生素D对产妇死亡率的影响，证据等级非常低。

副作用：补充维生素D与肾病综合征和高钙血症的风险相关性，证据等级也非常低。

胎儿/新生儿结局

低出生体重（<2500克）:与安慰剂或不服用维生素D相比，维生素D对低出生体重新生儿的风险是否有影响尚不清楚，证据等级非常低。

早产：证据表明，与安慰剂或不服用维生素D的女性相比，补充维生素D对早产风险的影响很小或没有影响（证据等级中等）。

新生儿死亡率：与安慰剂或不服用维生素D相比，维生素D是否对新生儿死亡率有影响尚不清楚，证据等级非常低。

死产：证据表明，与安慰剂或不服用维生素D相比，维生素D对死产的风险没有影响（证据等级中等）。

2、证据：口服维生素D+钙补充剂 vs. 不服用维生素D+钙补充剂

9项试验对此进行了比较，共包含1916名女性的数据。维生素D的剂量为每天200IU到1200IU不等，碳酸钙的剂量为每天375mg到1250mg不等。

产妇结局

剖宫产：证据表明，与安慰剂或不服用维生素D+钙补充剂相比，维生素D+钙补充剂对剖宫产率的影响很小或没有影响（证据等级中等）。

先兆子痫：证据表明，与安慰剂或不服用维生素D+钙补充剂相比，补充维生素D +钙可能降低先兆子痫的发生风险（证据等级低）。

GDM：关于维生素D+钙补充剂对GDM的影响，证据等级非常低。

在这些比较中没有关于产妇死亡率、感染和副作用的数据。

胎儿/新生儿结局

低出生体重（<2500克）：维生素D+钙补充剂对低出生体重的影响，证据等级非常低。

早产：证据表明，与安慰剂或不服用维生素D+钙补充剂相比，维生素D+钙补充剂可能会增加早产的风险（证据等级低）。

新生儿死亡率：维生素D+钙补充剂对新生儿死亡率的影响，证据等级非常低。

证据总结

补充维生素D相比不补充维生素D的研究主要发现是，补充维生素D可能降低先兆子痫和GDM的风险，然而，证据等级较低，在敏感性分析中，对GDM的影响也不再存在。来自维生素D+钙补充剂与不补充维生素D+钙的证据表明，维生素D+钙补充剂可能降低先兆子痫的风险，但证据等级低。另一个等级较低的证据表明，补充维生素D+钙可能增加早产的风险。

其他临床考虑

关于钙补充剂，2018年WHO在《孕期补充钙以预防先兆子痫及其并发症》的指南推荐中提到： 钙摄入量较低的孕妇，推荐每日补充钙（1.5-2.0 g口服元素钙）来降低先兆子痫的风险。

对于25-羟基维生素D水平较低的孕妇，维生素D补充剂可以按照每日200IU（5ug）来进行补充，可以单独服用或作为多种微量营养素补充剂的一部分。

根据一项纳入1134名女性的试验结果，与安慰剂或不补充维生素D相比，口服维生素D可能降低严重产后出血（PPH）的风险，Cochrane综述也基于该试验的结果给出了证据等级中等的推荐。该试验中严重产后出血的发病率很高（14%），但报告中没有给出严重产后出血的定义。

Cochrane综述进一步研究了不同剂量的维生素D对先兆子痫、GDM、早产和低出生体重等结局的影响。通过比较超过600IU和小于600IU的每日剂量，研究发现，较高剂量可能比低剂量更能降低GDM的风险，但证据等级较低，对其他三种结局的影响也类似。大于或等于4000IU的剂量与小于4000IU的剂量相比，没有明显的差异，大多数证据被专家评定为低等级。

参考文献：

2020. WHO antenatal care recommendations for a positive pregnancy experience. Nutritional interventions update: Vitamin D supplements during pregnancy

京东互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。 

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