北京振国中西医结合肿瘤医院

怀孕需要健康的饮食才能孕育出健康的宝宝，包括摄入足够的能量、蛋白质、维生素和矿物质，以满足母亲和胎儿增加的需求。然而，对于许多孕妇来说，饮食中水果、蔬菜、肉类和乳制品的摄入量往往不能满足孕期的需求，并可能导致微量营养素缺乏，在贫困地区这一现象更为突出，故临床上建议采取产前营养补充剂作为辅助补充，最常见的补充剂为铁和叶酸复合制剂（IFA），以及新型的多种微量营养素补充剂(MMS)，本文对MMS和常规IFA进行相应的实验数据对比，仅供临床参考，临床医生应根据妇女的具体身体情况和经济条件予以开具。

常规补充剂 铁和叶酸(IFA)是多年来最常用的孕妇营养补充剂，孕妇缺铁是最常见的微量营养素缺乏症，是导致贫血的主要原因。据WHO估计，贫血影响全球40%的孕妇，世界范围内东南亚区域(49%)、非洲区域(46%)和东地中海区域(41%)的患病率最高。据估计，西太平洋地区(33%)、美洲(26%)和欧洲(27%)的发病率较低。因此，妊娠期间补充铁被认为是十分必要的，另外叶酸还建议作为常规孕前及孕期补充，可预防胎儿神经管缺陷。铁和叶酸(IFA)往往联合补充,建议剂量为每日30mg或60mg铁和0.4毫克叶酸。

MMS补充剂 MMS包含维生素A 800µg；维生素E 10mg；维生素D 200 IU；烟酸18mg；叶酸400µg；维生素B1 1.4mg；维生素B2 1.4mg；维生素B6 1.9mg；维生素B12 2.6µg；维生素C 70mg；锌15mg；铁30mg；硒65µg；铜2mg；碘150µg。MMS不仅包括铁和叶酸，其中的钙及维生素也是孕妇孕期易缺乏的微量元素，贫铁地区可选择含有60mg铁的MMS作为补充剂。

数据比较

较多的微量元素种类可能会导致孕妇产生一定的顾虑，难免出现MMS和IFA安全性相关顾虑，下文中的证据分析主要针对这一顾虑展开（对比差异如下图），数据来源为世界卫生组织（WHO），主要研究对象为中低收入国家，其中包含中国，对我国孕妇营养素补充有指导意义。

 （图片来源于参考文献）

孕产妇贫血(妊娠晚期Hb < 110 g/L):WHO证据表明，与IFA补充剂相比，MMS可能对孕产妇贫血的影响很小或没有影响(8项试验;风险比[RR]: 1.03, 95%置信区间[CI]: 0.92 - 1.15;高确定性的证据)。

剖宫产:有证据表明，与IFA补充剂相比，MMS对剖宫产率的影响很小或没有影响(四项试验;RR: 1.04, 95% CI: 0.76 - 1.43;低确定性证据，由于研究设计的局限性和不精确性而降级)。

孕产妇死亡率:有证据表明，与IFA补充剂相比，MMS可能对孕产妇死亡率影响很小或没有影响(6项试验;RR: 1.06, 95%可信区间:0.72 - 1.54;低确定性证据，由于设计限制和不精确而降级)。

小于孕龄儿（SGA）:有证据表明，与IFA补充剂相比，MMS对SGA新生儿的风险影响很小或没有影响(15项试验;RR: 0.98, 95% CI: 0.96 - 1.00;中度确定性证据，由于怀疑发表偏倚而降级)。亚组结果和敏感性分析限制在10个研究使用0.4毫克叶酸剂量与总体结果一致。另外9项试验;RR: 0.91, 95% CI: 0.85 - 0.98;中度确定性证据，因设计限制而降级。

低出生体重:有证据表明，与IFA补充剂相比，MMS可降低低出生体重新生儿的风险(16项试验;RR: 0.88, 95% CI: 0.86 - 0.91;高确定性的证据)。使用0.4毫克叶酸剂量的13项研究的亚组结果和敏感性分析与总体结果一致。另外证据表明，与IFA补充剂相比，MMS补充剂可能降低低出生体重新生儿的风险(10项试验;RR: 0.87, 95% CI: 0.81 - 0.94;中度确定性证据，由于设计限制而降级)。

早产:有证据表明，与IFA补充剂相比，MMS对早产的影响很小或没有影响(16项试验;RR: 0.94, 95% CI: 0.88 - 1.00;中度确定性证据，因研究设计限制而降级)。使用0.4毫克叶酸剂量的13项研究的亚组结果和敏感性分析与总体结果一致。另外证据表明UNIMMAP的效果可能类似于IFA补充剂(10次试验;RR: 1.00, 95%可信区间:0.96 - 1.03;中度确定性证据，由于设计限制而降级)。

围产期死亡率:60mg铁亚组的证据表明，MMS和IFA补充剂之间很少或没有区别(9项试验;RR: 1.15, 95% CI: 0.93 - 1.42;中度确定性证据)，而30mg铁亚组的证据表明，MMS可能与较低的围产期死亡率有关(四项试验;RR: 0.92, 95% CI: 0.86 - 0.98;moderate-certainty证据)。敏感性分析仅限于三个使用0.4毫克叶酸剂量的研究，后一个亚组的效果估计包括无差异的可能性。

新生儿死亡率:就围产期死亡率而言，新生儿死亡率的亚组结果因IFA补充铁的剂量不同而不同(亚组差异检验:P = 0.08, I2 = 68.4%)，因此亚组数据未合并。来自60毫克IFA补充剂亚组的证据初步表明，两者之间的差异可能很小或没有差异(9项试验;RR: 1.22, 95% CI: 0.94 - 1.56）;一项敏感性分析仅限于使用0.4 mg叶酸剂量的11个试验(RR: 1.32, 95% CI: 1.05 - 1.65)，中度确定性证据(因不精确性而降级)成为支持IFA补充剂的明显差异。然而，对于30mg铁的亚组，证据表明MMS和IFA补充剂在新生儿死亡率上可能几乎没有差异(四项试验;RR: 0.95, 95% CI: 0.87 - 1.04;中度确定性证据，因铁的临床剂量不一致而降级)。

死产:证据表明，MMS和IFA补充剂在死产方面几乎没有或没有区别(15项试验;RR: 0.98, 95% CI: 0.87 - 1.10;高确定性的证据)。另外有证据表明，UNIMMAP补充剂可能与IFA补充剂对死产率有类似的影响(10项试验;RR: 1.00, 95%可信区间:0.86 - 1.17;低确定性证据，由于设计限制和怀疑发表偏倚而降级)。

先天性异常:与IFA补充相比，MMS可能对先天性异常的风险影响很小或没有影响(两项试验;RR: 1.34, 95% CI: 0.25 ~ 7.12;低确定性证据，由于设计限制和不精确而降级)。另外证据表明MMS对先天性异常的影响可能类似于IFA补充疗法(一项有1200名妇女参加的试验;RR: 0.99, 95% CI: 0.14 - 7.04;低确定性证据，由于不精确性和设计限制而降级)。

另外，对子痫前期、妊娠糖尿病、感染和积极妊娠结局的综述中没有相关数据。 

总的来说，应用MMS除了低出生体重的概率降低了12%(9-14%)，产妇、胎儿或新生儿结局没有明显差异。一些亚组证据表明，含60mg铁的IFA补充剂可能与低于MMS的新生儿死亡率有关。其他亚组证据表明，当将MMS与含有相同剂量铁(30毫克)的IFA补充剂进行比较时，MMS可能与比IFA补充剂有更低的围产期死亡率。以上数据差异性并非颠覆性，且存在一定偏差，故临床上应因人制宜，根据孕妇的具体情况开具补充剂。

参考文献：

[1]、WHO antenatal care recommendations for a positive pregnancy experience:Nutritional interventions update: multiple micronutrient supplements during pregnancy

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作者简介：王琪，郑州大学医学院，硕士研究生，研究生方向为医学营养学专业，对临床常见病的营养治疗有深入研究，发表论文4篇。

相对于传统香烟，大部分人认为电子烟更安全更时尚，所以电子烟被人们用来作为香烟的替代品，从而达到戒烟的目的。但电子烟带来的却不是让人轻松戒烟的快乐，2019年8月，EVALI（电子烟及其相关产品使用导致的肺损伤）这一概念出现在大众视野中，截至2020年2月18日，美国有2807人因该病住院，其中68人死亡。

越来越多的证据表明，电子烟可能会对宿主防御产生不利影响。研究人员使用分离的人类中性粒细胞和革兰氏阴性菌感染的小鼠模型进行试验研究，从而得出电子烟雾对先天免疫细胞中性粒细胞的影响。

中性粒细胞是先天免疫系统的关键效应细胞，在控制和消除感染方面发挥着关键作用。中性粒细胞代表50%-70%的循环白细胞，通过检测和迁移以响应化学引诱物的梯度。遇到病原体后，中性粒细胞使用多种“分子武器库”来中和威胁，包括活性氧(ROS)的产生和中性粒细胞胞外陷阱(NET)的形成。众所周知，暴露于如香烟烟雾和双酚A环境毒素中，中性粒细胞的抗菌能力也随之降低。因此，越来越多的体外、体内和人体研究证据表明，电子烟的使用与宿主防御能力的改变、细胞损伤和炎症反应有关。电子烟的使用与急性嗜酸性粒细胞性肺炎、类脂性肺炎、过敏症和细支气管炎的发生有关。哮喘、支气管炎、咳嗽敏感性受损和黏液纤毛清除也与电子烟的使用有关。急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征，似乎也与吸入电子烟烟雾有因果关系。以上案例为电子烟对人类健康危害提供了明确证据，这使得了解电子烟烟雾吸入是否影响的特定细胞和功能势在必行。

图1. 血液中的中性粒细胞，一种白细胞，3D illustratio 图片来源：Kateryna Kon / Shutterstock

研究人员使用商业电子烟液体和常用电子烟设备将培养中的中性粒细胞批次暴露于新鲜的电子烟烟雾中。他们还将假单胞菌注射到健康小鼠体内，让它们长期接触电子烟，并检查中性粒细胞迁移和细菌负荷情况。研究人员发现，暴露于电子烟烟雾中的人类中性粒细胞的趋化性降低了4倍。

根据加州大学圣地亚哥分校 (UCSD) 机构审查委员会 (IRB) 协议的批准，研究人员从受试者外周血中分离出嗜中性粒细胞，进行离心实验，从而得出实验所需的嗜中性粒细胞。将电子烟烟雾充分接触中性粒细胞，然后使用含有芘癸酸的荧光亲脂性试剂进行染色。脂质试剂作为单体存在于基线处，但在单体空间相互作用时形成准分子，从而导致发射光谱发生红移。

通过一系列的试验表明，电子烟烟雾可抑制人类中性粒细胞趋化性并改变肌动蛋白极化。

图2. 电子蒸气提取物 (EVE) 暴露抑制 f-Met-Leu-Phe (fMLP) 诱导的趋化性并改变 F-肌动蛋白分布。

鉴于EVE暴露对趋化性的影响，实验评估了EVE暴露对人类中性粒细胞膜流动性的影响。实验证明，电子烟烟雾暴露会改变中性粒细胞膜的流动性。

图 3. 电子蒸气提取物 (EVE) 暴露会改变膜流动性和活化中性粒细胞的形态。

中性粒细胞作为先天免疫反应的关键效应细胞，通常是抵御感染的第一道防线。这一作用的核心是中性粒细胞离开循环并迁移到损伤部位的能力，在那里它们通过多种机制杀死入侵的病原体，包括产生ROS和形成NET。研究人员使用原代人类中性粒细胞，评估了电子烟烟雾暴露对这些关键中性粒细胞功能的影响。研究试验表明，暴露于电子烟烟雾会抑制人类中性粒细胞趋化性以响应细菌趋化因子fMLP，这可以通过破坏肌动蛋白细胞骨架来实现。EVE暴露还明显改变了人类中性粒细胞膜的流动性，这表明EVE对中性粒细胞趋化性的影响存在多种机制。然而，由于替代途径激活或其他细胞特异性作用，EVE可能对其他细胞类型（例如人脐静脉内皮细胞和人牙龈成纤维细胞）产生相反的影响。特别是中性粒细胞使用ROS进行抗菌，而其他类型细胞则使用ROS进行截然不同活动，这可能导致不同类型细胞对ROS的不同调节功能。此外，实验表明，不含尼古丁配方的电子烟中的非尼古丁成分也会对中性粒细胞功能产生有害影响。我们使用原代人类中性粒细胞的研究数据表明，暴露于EVE的中性粒细胞无法发挥其抗菌功能。事实上，在我们暴露于电子烟烟雾的生理小鼠模型中，与仅暴露于空气的对照组相比，电子烟小鼠的细菌负担增加，存活的假单胞菌数量增多，导致这一现象的原因可能是小鼠腹腔的中性粒细胞数量的减少。并且一旦在感染部位，中性粒细胞的抗菌功能就会减弱。具体而言，吸入电子烟烟雾可能对循环中性粒细胞产生有害影响，导致这些细胞从循环血液中向感染部位的移动减少，从而导致细菌存活和负担增加。有实验证明，另外一种强大的免疫细胞--巨噬细胞，暴露于多种类型的电子烟烟雾提取物后，其抗菌功能也会降低。因此，由于嗜中性粒细胞对感染部位的趋化性受损以及嗜中性粒细胞和巨噬细胞在该部位杀死细菌病原体的能力受损，电子烟使用者可能面临更高的病原体定植和侵袭性细菌感染的风险。

总之，研究结果提供了充分的证据，表明电子烟烟雾会改变宿主的先天免疫反应，并可能导致电子烟使用者肺部更容易受到细菌感染或感染程度更加严重。

参考文献

1. Layden JE, Ghinai I, Pray I, et al. Pulmonary illness related to e-cigarette use in Illinois and Wisconsin — final report. N Engl J Med 2020;382:903-916.

2. Centers for Disease Control and Prevention. Outbreak of lung injury associated with the use of e-cigarette, or vaping, products. February 25, 2020 (https://www.cdc.gov/tobacco/basic_information/e-cigarettes/severe-lung-disease.html. opens in new tab).

3. Calfee CS, Matthay MA, Kangelaris KN, et al. Cigarette smoke exposure and the acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2015;43:1790-1797.

4. Landman ST, Dhaliwal I, Mackenzie CA, et al. Life-threatening bronchiolitis related to electronic cigarette use in a Canadian youth. CMAJ 2019;191:E1321-E1331.

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刘雨洁，本科毕业于南开大学，纽约大学研究生在读，关注神经科学、生物制药、基因技术、细胞技术等领域的前沿技术成果。