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2016年，美国临床肿瘤学会（ASCO）采纳了加拿大癌症治疗中心（CCO）的一项指南，针对早期乳腺癌辅助化疗方案和HER2阳性乳腺癌辅助靶向治疗给予了推荐。2018年ASCO曾对指南进行了更新；2020年10月，最新版本的指南发布，此次更新主要是基于KATHERINE III期试验的结果。2018年指南的更新主要集中在HER-2阳性乳腺癌应用T-DM1辅助治疗的建议，目前为止，美国FDA已经批准了5种曲妥珠单抗生物类似物，2020最新指南对相关推荐进行了补充更新，主要聚焦在2个临床问题。

 图源：《J Clin Oncol》期刊官网

临床问题1

HER-2阳性乳腺癌术后有残留浸润性癌，是否应在已完成标准术前化疗和HER-2靶向治疗的情况下，还给予T-DM1辅助治疗？

指南推荐

HER-2阳性乳腺癌患者接受了标准术前化疗和HER-2靶向治疗后，术后仍有残留浸润性癌时，应给予14个周期的辅助T-DM1治疗，除非出现疾病复发或难以控制的毒性（证据质量：高；推荐等级：强）。

文献分析

一项开放标签的III期临床试验（KATHERINE）纳入了I-III期HER2阳性乳腺癌患者，已完成新辅助化疗+HER-2靶向治疗，术后乳腺或腋下淋巴结仍有残留浸润性癌，研究比较了辅助T-DM1治疗与辅助曲妥珠单抗的疗效。

患者被随机分配到术后T-DM1组（n=743；剂量：3.6mg/kg体重）或术后曲妥珠单抗组（n=743；剂量：6mg/kg体重），每三周进行一次静脉注射，共14个周期，为期42周。根据试验方案和指南，可以同时进行内分泌治疗和放疗。该试验的主要终点是无侵袭性疾病生存率。

大约18%的患者接受了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的HER2双靶向治疗。接受T-DM1治疗的患者中，有91名患者（12.2%）发生了侵袭性疾病或死亡事件，而接受曲妥珠单抗治疗的患者中，有165名患者（22.2%）。估计T-DM1组中3年无侵袭性疾病的患者占比为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%。

T-DM1组的无侵袭性疾病生存率明显高于曲妥珠单抗组（HR 0.50；95% CI, 0.39- 0.64；P<0.001），接受T-DM1治疗的患者，远端复发风险低于接受曲妥珠单抗治疗的患者（HR 0.60；0.45-0.79）。不论患者基线特征、术后肿瘤大小、淋巴结状态、激素受体状态、使用了何种化疗和HER2靶向治疗，T-DM1的获益都保持不变。

安全性分析

安全性分析显示，与曲妥珠单抗组相比，T-DM1组出现不良事件的患者比例更高。接受T-DM1治疗的患者中，有190名患者（25.7%）发生了≥3级的不良事件，接受曲妥珠单抗治疗的患者中，有111名患者（15.4%）。T-DM1组有94名患者发生严重不良事件（12.7%），曲妥珠单抗组有58名患者发生严重不良事件（8.1%）。

T-DM1组有18.6%的患者出现周围感觉神经病变，而曲妥珠单抗组为6.9%。T-DM1组放射性肺炎的发病率（11例[1.5%]）要高于曲妥珠单抗组（5例[0.7%]），但在数据分析前都已经得到解决。T-DM1组有133名患者（18.0%）)，曲妥珠单抗组有15名患者（2.1%）发生了导致需要停药的不良事件。在133例早期停用T-DM1的患者中，71例改用曲妥珠单抗，63例完成了14个周期的术后HER2靶向治疗。

临床问题2

需要接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER-2阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+透明质酸酶-OYSK、以及目前FDA已批准的曲妥珠单抗生物类似物在安全性和有效性方面是否存在差异？

指南推荐

临床医生可提供任一已批准的曲妥珠单抗类药物，包括曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+透明质酸酶-OYSK，以及其他已批准的生物类似物（证据质量：高；推荐强度：强）。

文献分析

到目前为止，FDA已经批准了五种曲妥珠单抗的生物类似物：曲妥珠单抗-dkst、曲妥珠单抗-pkrb、曲妥珠单抗-anns、曲妥珠单抗-dttb和曲妥珠单抗-qyyp。指南制定专家小组认可并加强了ASCO关于持续进行生物类似物患者教育和医学教育的呼吁，以建立和保持对生物类似物安全性和有效性的信心，因为这些药物的可及性在持续增加。此外，获批后监管对于追踪生物类似物在临床实践中的安全性和有效性至关重要。

2020年指南依然保留的2018年推荐意见

对于能够耐受的患者，特别是对于高危患者，辅助化疗的最佳策略是使用一种包含蒽环类-紫杉烷药物的治疗方案。

对于不能接受紫杉烷治疗的高危患者，建议使用含环磷酰胺的蒽环类三联用药方案（多柔比星累积剂量≥240 mg/m2或表柔比星≥600 mg/m2，但不高于720 mg/m2）。双联用药方案中多柔比星的累积剂量不应超过240 mg/m2。

不推荐在蒽环类-紫杉烷方案中添加吉西他滨或卡培他滨作为辅助化疗方案。

不推荐在65岁以上的患者中使用卡培他滨作为标准辅助化疗方案。

对于蒽环类-紫杉类有禁忌的患者，口服环磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶可以作为多柔比星-环磷酰胺的替代方案。

以下辅助化疗方案可用于早期乳腺癌患者：

氟尿嘧啶-表柔比星-环磷酰胺×3 → 多西他赛×3（优于氟尿嘧啶-表柔比星-环磷酰胺×6） 多柔比星-环磷酰胺×4 → 多西他赛×4（优于多柔比星-环磷酰胺×4）

多西他赛-多柔比星-环磷酰胺×6（优于氟尿嘧啶-多柔比星-环磷酰胺×6）

多柔比星-环磷酰胺×4 → 紫杉醇每周一次

强化剂量的多柔比星-环磷酰胺 → 紫杉醇每两周一次

强化剂量的表柔比星90 mg/m2，环磷酰胺600 mg/m2每2周一次，共4个周期 → 紫杉醇175 mg/m2每2周一次，共4个周期

多西他赛-环磷酰胺×4可以作为多柔比星-环磷酰胺×4的替代选择，并能提高无瘤生存率和总体生存率。经典的六疗程环磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶配合口服环磷酰胺也是另一个选择。

曲妥珠单抗辅助治疗只适用于HER-2阳性乳腺癌患者。

推荐曲妥珠单抗+化疗可用于HER-2阳性、淋巴结阳性乳腺癌患者以及HER-2阳性、淋巴结阴性乳腺癌患者（>1cm）。

曲妥珠单抗可考虑用于小的淋巴结阴性肿瘤（≤1 cm）

曲妥珠单抗可以与任何辅助化疗方案联合使用。

参考指南：

J Clin Oncol. 2020 Oct 20; JCO2002510. doi: 10.1200/JCO.20.02510.

京东互联网医院医学中心

作者介绍：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

水肿，炎症，疼痛等症状，一定程度上将影响手术的正常进行，甚至影响未来康复的结果。在骨科手术前，往往都需要消炎，消除水肿，才开始骨科手术。因此。

临床上常用RICE原则处理急性期损伤处，即保护、休息、冷敷、加压、抬高。从损伤发生直至手术后恢复期，都应按照RICE原则进行处理，可以降低二次损伤风险，减少肿胀，减轻疼痛，提高手术质量，加快术后康复的速度。

如何实施RICE原则

1）休息（R）：患者当立即停止一切需要损伤部位参与的活动，尤其是会造成二次损伤活动，如扭转、弯曲等。必要时使用护具固定损伤部位。

2）冰敷（I）：使用冰袋固定于损伤处或损伤处周围，进行降温。建议在24小时内间断性重复多次，单次不超过20分钟。

3）压迫（C）：使用毛巾、压力带等包裹受损部位，对损伤局部或周围进行压迫时，不宜缠绕得过紧，以表皮微微凹陷即可，避免液体回流受阻。

4）抬高（Elevation）：患者应是损伤部位放松，并将损伤侧抬高于心脏，这样有利于损伤部位的液体回流。以膝关节患者为例，患者仰躺在床上，并在小腿下方放置垫子垫高受伤下肢。

冷敷联合加压将产生更明确的疗效！

以上讲到了急性期骨科康复的重要流程，而在急性损伤出现的时刻越是简单治疗方法和和操作，越能最大限度的降低患者的焦虑心情，有效提高患者术后恢复速率。

目前联合冷敷和加压的治疗方式从操作上降低了患者独立操作的难度，采用包裹式的固定带能够更好的促进血管收缩、减轻局部炎症反应和疼痛。同在冷敷治疗的同时对关节有一定的压迫作用，有利于减轻局部出血和肿胀。采用可冷敷加压的固定带配合骨科手术准备，也可以实现控制水肿、减轻炎症，缓解局部疼痛，有利于术后康复的顺利开展。

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糖尿病患病率在全球范围内呈上升趋势，已成为21世纪增长最快的全球性疾病之一。控制不佳的糖尿病会对发病率和死亡率产生重大影响，是卒中、肾功能障碍、腿部截肢、心血管疾病、视力丧失和神经病变的危险因素。

糖尿病的管理策略，通常包括定期体育锻炼、戒烟、保持健康的体重和健康的饮食。此外，糖尿病管理中的营养干预可能包括减少饮食中的卡路里、使用低血糖指数的饮食以及增加饮食中的纤维含量。

膳食纤维和肠道微生物群

膳食纤维在健康和疾病中的作用一直备受关注，包括糖尿病、心血管疾病、结肠癌和肥胖。既往研究发现，膳食纤维在慢性疾病的发病机制中发挥作用， 最新研究关注膳食纤维对肠道微生物群和2型糖尿病的影响。有证据表明，因为存在有益和保护性作用的微生物丧失，高脂低纤维饮食可能会促进肠道菌群失调，而高纤维饮食可以抑制蛋白质发酵并促进肠道微生物的生态平衡。据报告，膳食纤维是肠道细菌的主要能量来源，因此可以显著影响肠道菌群的多样性。

Ojo等人针对随机对照试验进行了一项系统综述和荟萃分析，试图评估膳食纤维在调节2型糖尿病患者肠道微生物菌群失调中的作用。经过检索2020年8月5日前的研究，9项研究符合纳入标准，被最终纳入系统综述和荟萃分析。

研究确定了四个不同的领域，即膳食纤维对肠道微生物群的影响、膳食纤维对短链脂肪酸的作用、血糖控制和不良事件。研究发现，膳食纤维组和安慰剂组的双歧杆菌相对丰度、短链脂肪酸存在差异；然而，在乙酸、丙酸和丁酸方面，两组之间没有显著差异。

与安慰剂组相比，膳食纤维组的糖化血红蛋白显著改善，但在空腹血糖和胰岛素抵抗的稳态模型评估（HOMA-IR）方面，两组之间没有显著差异。两组报告的不良事件发生率没有显著差异。膳食纤维促进作为短链脂肪酸生产者的肠道微生物具有更高的多样性和丰度，这可能是改善糖化血红蛋白的原因。有证据表明，双歧杆菌可以增加糖原合成，降低肝脏糖异生基因的表达，改善葡萄糖转运-4的易位，促进葡萄糖摄取。

Ojo等研究者得出结论，膳食纤维可以显著改善双歧杆菌相对丰度、短链脂肪酸和糖化血红蛋白水平。但膳食纤维似乎对空腹血糖、HOMA-IR、乙酸、丙酸、丁酸和不良事件没有显著影响。

Salaza等研究者的综述指出， 肠道微生物群的功能障碍是糖尿病病理生理学的一个促发因素。据报告，来自肠道微生物群的脂质产物可能与免疫系统的细胞相互作用，并且可能具有免疫调节作用。微生物菌群失调会导致脂多糖的产生增加，从而导致肠道屏障受损。促炎环境可导致胰岛素抵抗和高血糖状态。相比之下，肠道菌群生态平衡过程中，短链脂肪酸的产生有助于维持肠道屏障的完整性。该研究的作者建议，可以通过改变患者的饮食习惯或服用益生元、益生菌和牛初乳片来逆转肠道微生物群的生态失调。

低碳水化合物饮食

Ren等人进行了一项随机对照试验，确定基于杏仁的低碳水化合物饮食对2型糖尿病患者的抑郁状况和糖代谢、肠道微生物群和空腹胰高血糖素样肽（GLP-1）的影响。本项试验共纳入45名2型糖尿病参与者，被随机分配到低碳水化合物饮食（LCD）或低脂肪饮食（LFD）。LCD组有22名参与者，LFD组有23名参与者，饮食干预为期3个月。在基线和干预后，评估抑郁状况和生化指标，如糖化血红蛋白、肠道微生物群和GLP-1浓度。

试验发现，LCD显著改善抑郁状况和糖化血红蛋白水平，并增加可产生短链脂肪酸的罗斯氏菌、瘤胃球菌属和真杆菌属。此外，LCD组的GLP-1浓度高于LFD组。作者得出结论， LCD可能对2型糖尿病患者的抑郁状况和糖代谢产生有益影响。

McKenzie等人评估了2型糖尿病预防计划的效果，该计划旨在降低高血糖和使血糖正常化，以延缓或防止进展为2型糖尿病。该研究涉及96名糖尿病前期患者，他们通过远程治疗团队接受了为期两年的限制碳水化合物的营养治疗干预。结果发现，血糖恢复正常和2型糖尿病在两年内的估计累积发生率分别为52.3%和3%。两年内代谢综合征、肥胖和疑似肝脂肪变性的患病率显著降低。

口腔健康

有证据表明，由于妊娠期激素的变化，牙龈炎和/或牙周炎引起的炎症往往会在妊娠期间加重，会对孕产妇口腔以外的健康产生影响。例如，这种炎症可能导致低级别全身性炎症和代谢紊乱，从而影响妊娠结局。因此，牙周炎和糖尿病之间似乎存在相关性，控制炎症性牙周病可以改善血糖控制和相关的糖尿病并发症。

一项随机对照试验探讨了非药物多因素干预对牙周炎孕妇牙周健康以及代谢和炎症特征的影响。该研究纳入69名接受产前治疗的孕妇，被随机分为四组：1）强化营养包（维生素D和钙）和奶粉加怀孕期间的牙周治疗（即早期牙周治疗）；2）安慰剂和奶粉加早期牙周治疗；3）强化营养包和奶粉加晚期牙周治疗（即分娩后）；4）安慰剂和奶粉加晚期牙周治疗。早期牙周治疗组的牙周探诊后出血显著减少，而晚期牙周治疗组的探诊后出血更多。 研究没有观察到强化营养包对探诊后出血的显著影响，各组之间的血糖水平和出生体重也没有显著差异。

总结

膳食纤维和低碳水化合物饮食等膳食干预措施在调节肠道微生物菌群失调、促进短链脂肪酸产生和2型糖尿病患者的血糖控制方面具有明显作用。由于该研究领域不断发展，需要更多研究来深入了解饮食对肠道微生物群作用的机制。

参考文献：

Nutrients. 2021;13(5):1573.

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，毕业于北京协和医学院，专业方向为常见病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。