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过去40年来，早发性结直肠癌（缩写为EOCRC；诊断时年龄＜50岁）的发病率一直在上升，预计到2030年将增加超过140%。研究提示，已知的癌症危险因素与EOCRC有关，如饮食、久坐、吸烟和饮酒等。普遍认为，EOCRC从病理、流行病学、解剖学、代谢和生物学上均与晚发结直肠癌不同（LOCRC；诊断时年龄>50岁），因此，对EOCRC的调查、评估和管理不同于LOCRC。一些已知和未知但可疑的风险因素，可能解释了年轻人中结直肠癌发病率增加的原因。行为因素（如饮食、压力和锻炼）经历了代际转变，包括饮食西方化（热量高、营养少）、缺乏体育锻炼，均对结肠健康不利。

肥胖

毫无疑问，全球肥胖人数正在增加，到2030年，全球预计将有21.6亿成年人超重，11.2亿人肥胖。许多研究都探讨了肥胖与EOCRC的相关性，一个合理的假设是，EOCRC发病率的升高是人群平均BMI更高的结果。由于癌变过程长达十年，进一步的假设是，20多到40多岁诊断的癌症，可能是成年之前肥胖的后果。然而，将婴儿肥胖或母亲肥胖与EOCRC联系起来的研究尚未发表。

值得注意的是，尽管肥胖与结肠癌相关，但有关肥胖导致直肠癌的证据较弱。这一发现很重要，因为观察到的EOCRC增加，很大程度上是由直肠癌发病率增加引起的。此外，非肥胖者和肥胖者都会发生EOCRC。这些发现都指向一个观点，即还有全球肥胖流行之外的因素导致了EOCRC的增加。更复杂的是，有证据表明，儿童时期限制热量会增加以后发生结直肠癌的风险。

压力

研究显示，压力不仅会增加本人直肠癌的发生风险，怀孕期间有压力还会增加后代结直肠癌的风险。这个假设的可信度较强，主要理由是：第一，过去40年里，全球性压力增加与EOCRC的发病率增加同步；第二，睡眠减少会导致压力、肥胖和结直肠癌，反之亦然；第三，肥胖与EOCRC有关，而产前压力与后代肥胖有关；第四，社会心理压力增加了糖尿病的风险，而糖尿病与EOCRC有关；第五，压力会导致体力活动减少和饮食习惯恶化；第六，炎症环境、先天免疫、免疫细胞功能和微生物群在压力下会受到损害，而免疫力下降会增加结直肠癌的风险。压力不仅影响本人，在其后代中也会引起遗传、表观遗传和微生物群的变化，这种代际转移，包括异常DNA甲基化，也与结直肠癌有关。

膳食方式

大量文献一致表明，采用富含红肉、高饱和脂肪、低纤维的西方饮食对结肠会产生不利影响，而更健康的饮食模式，如地中海饮食，则能促进结肠健康。西方饮食也会导致肠道菌群失调和炎症，越来越多的儿童吃高精制碳水化合物，添加糖、脂肪和动物源蛋白的饮食。西方饮食模式尤其会增加远端结肠和直肠癌的风险，而EOCRC往往也多发生在远端结肠或直肠。

西方饮食模式也被证明与KRAS野生型、BRAF野生型、CpG岛甲基化物表型（CIMP）阴性或低水平以及MSS肿瘤相关。大量EOCRC患者往往是KRAS+、BRAF+ 、CIMP低和MSS肿瘤，因此，将饮食模式与EOCRC分子特征（即EOCRC亚组人群）关联起来，将促进对EOCRC与膳食相关性的进一步研究。

也存在反对将西方饮食与EOCRC联系起来的观点，主要是从流行病学数据出发，即在西方饮食为主的地区（如美国和加拿大）和传统饮食为地中海饮食的地区（如埃及），EOCRC都在增加。然而，应该考虑到，全球食物供应越来越趋向于同质化，传统饮食习惯为地中海饮食的国家，已逐渐采用西方化饮食。

红肉和加工肉

红肉和加工肉类在结直肠癌中的作用已被认可，主要基于流行病学研究的证据，特别是在西方化饮食的人群中。自20世纪60年代以来，全球人群以及儿童中，红肉和加工肉的摄入在增加；研究预测，红肉或加工肉类与EOCRC的因果关系将会被未来的研究所支持。

抗生素

抗生素滥用是一个严重的公共卫生问题。除了儿童滥用抗生素问题外，孕期时抗生素间接暴露，也可对婴儿出生后的微生物群产生持续影响。早期抗生素过度使用与包括肥胖在内的多种健康疾病相关。流行病学研究支持抗生素与结直肠癌之间的相关性。抗生素会影响结肠健康以及增加结直肠癌发生风险的机制在于，短期反复或长期暴露会发生抗生素耐药，并改变肠道菌群，导致促炎症和促致癌后果。多个研究一致表明，婴儿期使用抗生素会增加儿童肥胖的风险。

动物模型支持重度使用抗生素导致胃肠道癌症的观点，但研究结果并不一致。甚至一些研究表明抗生素可以预防结直肠癌，这可能是因为特定微生物（如梭杆菌）会促使结直肠癌的发生。不同研究的结果不一致，并不让人惊讶，这也强调了研究需要仔细控制变量，进行科学严谨的设计，考虑到“坏”细菌与“好”细菌，抗生素的类型和剂量等因素。值得注意的是，其他靶向胃肠道的药物，如质子泵抑制剂，与肠道生物失调有关，也可能影响EOCRC的发生。

食物添加剂

过去40年来，农业变化导致了全球和区域性食品质量和品种的重大变化，即能量密集型食物的消费增加（导致肥胖）和营养成分的下降，这些变化导致的健康后果才刚刚显现。此外，一些添加剂是致癌的。食品中包含各种各样的成分，从惰性化学物质，到已知致癌物或致癌前物质，如加工肉类中的硝酸盐和亚硝酸盐。通过饮用水暴露于硝酸盐与结直肠癌有关，摄入含亚硝酸盐的加工肉类与结直肠癌风险增加也相关。

参考文献：

Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020; 17(6):352-364.

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，北京协和医学院硕士，专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。

糖尿病患病率在全球范围内呈上升趋势，已成为21世纪增长最快的全球性疾病之一。控制不佳的糖尿病会对发病率和死亡率产生重大影响，是卒中、肾功能障碍、腿部截肢、心血管疾病、视力丧失和神经病变的危险因素。

糖尿病的管理策略，通常包括定期体育锻炼、戒烟、保持健康的体重和健康的饮食。此外，糖尿病管理中的营养干预可能包括减少饮食中的卡路里、使用低血糖指数的饮食以及增加饮食中的纤维含量。

膳食纤维和肠道微生物群

膳食纤维在健康和疾病中的作用一直备受关注，包括糖尿病、心血管疾病、结肠癌和肥胖。既往研究发现，膳食纤维在慢性疾病的发病机制中发挥作用， 最新研究关注膳食纤维对肠道微生物群和2型糖尿病的影响。有证据表明，因为存在有益和保护性作用的微生物丧失，高脂低纤维饮食可能会促进肠道菌群失调，而高纤维饮食可以抑制蛋白质发酵并促进肠道微生物的生态平衡。据报告，膳食纤维是肠道细菌的主要能量来源，因此可以显著影响肠道菌群的多样性。

Ojo等人针对随机对照试验进行了一项系统综述和荟萃分析，试图评估膳食纤维在调节2型糖尿病患者肠道微生物菌群失调中的作用。经过检索2020年8月5日前的研究，9项研究符合纳入标准，被最终纳入系统综述和荟萃分析。

研究确定了四个不同的领域，即膳食纤维对肠道微生物群的影响、膳食纤维对短链脂肪酸的作用、血糖控制和不良事件。研究发现，膳食纤维组和安慰剂组的双歧杆菌相对丰度、短链脂肪酸存在差异；然而，在乙酸、丙酸和丁酸方面，两组之间没有显著差异。

与安慰剂组相比，膳食纤维组的糖化血红蛋白显著改善，但在空腹血糖和胰岛素抵抗的稳态模型评估（HOMA-IR）方面，两组之间没有显著差异。两组报告的不良事件发生率没有显著差异。膳食纤维促进作为短链脂肪酸生产者的肠道微生物具有更高的多样性和丰度，这可能是改善糖化血红蛋白的原因。有证据表明，双歧杆菌可以增加糖原合成，降低肝脏糖异生基因的表达，改善葡萄糖转运-4的易位，促进葡萄糖摄取。

Ojo等研究者得出结论，膳食纤维可以显著改善双歧杆菌相对丰度、短链脂肪酸和糖化血红蛋白水平。但膳食纤维似乎对空腹血糖、HOMA-IR、乙酸、丙酸、丁酸和不良事件没有显著影响。

Salaza等研究者的综述指出， 肠道微生物群的功能障碍是糖尿病病理生理学的一个促发因素。据报告，来自肠道微生物群的脂质产物可能与免疫系统的细胞相互作用，并且可能具有免疫调节作用。微生物菌群失调会导致脂多糖的产生增加，从而导致肠道屏障受损。促炎环境可导致胰岛素抵抗和高血糖状态。相比之下，肠道菌群生态平衡过程中，短链脂肪酸的产生有助于维持肠道屏障的完整性。该研究的作者建议，可以通过改变患者的饮食习惯或服用益生元、益生菌和牛初乳片来逆转肠道微生物群的生态失调。

低碳水化合物饮食

Ren等人进行了一项随机对照试验，确定基于杏仁的低碳水化合物饮食对2型糖尿病患者的抑郁状况和糖代谢、肠道微生物群和空腹胰高血糖素样肽（GLP-1）的影响。本项试验共纳入45名2型糖尿病参与者，被随机分配到低碳水化合物饮食（LCD）或低脂肪饮食（LFD）。LCD组有22名参与者，LFD组有23名参与者，饮食干预为期3个月。在基线和干预后，评估抑郁状况和生化指标，如糖化血红蛋白、肠道微生物群和GLP-1浓度。

试验发现，LCD显著改善抑郁状况和糖化血红蛋白水平，并增加可产生短链脂肪酸的罗斯氏菌、瘤胃球菌属和真杆菌属。此外，LCD组的GLP-1浓度高于LFD组。作者得出结论， LCD可能对2型糖尿病患者的抑郁状况和糖代谢产生有益影响。

McKenzie等人评估了2型糖尿病预防计划的效果，该计划旨在降低高血糖和使血糖正常化，以延缓或防止进展为2型糖尿病。该研究涉及96名糖尿病前期患者，他们通过远程治疗团队接受了为期两年的限制碳水化合物的营养治疗干预。结果发现，血糖恢复正常和2型糖尿病在两年内的估计累积发生率分别为52.3%和3%。两年内代谢综合征、肥胖和疑似肝脂肪变性的患病率显著降低。

口腔健康

有证据表明，由于妊娠期激素的变化，牙龈炎和/或牙周炎引起的炎症往往会在妊娠期间加重，会对孕产妇口腔以外的健康产生影响。例如，这种炎症可能导致低级别全身性炎症和代谢紊乱，从而影响妊娠结局。因此，牙周炎和糖尿病之间似乎存在相关性，控制炎症性牙周病可以改善血糖控制和相关的糖尿病并发症。

一项随机对照试验探讨了非药物多因素干预对牙周炎孕妇牙周健康以及代谢和炎症特征的影响。该研究纳入69名接受产前治疗的孕妇，被随机分为四组：1）强化营养包（维生素D和钙）和奶粉加怀孕期间的牙周治疗（即早期牙周治疗）；2）安慰剂和奶粉加早期牙周治疗；3）强化营养包和奶粉加晚期牙周治疗（即分娩后）；4）安慰剂和奶粉加晚期牙周治疗。早期牙周治疗组的牙周探诊后出血显著减少，而晚期牙周治疗组的探诊后出血更多。 研究没有观察到强化营养包对探诊后出血的显著影响，各组之间的血糖水平和出生体重也没有显著差异。

总结

膳食纤维和低碳水化合物饮食等膳食干预措施在调节肠道微生物菌群失调、促进短链脂肪酸产生和2型糖尿病患者的血糖控制方面具有明显作用。由于该研究领域不断发展，需要更多研究来深入了解饮食对肠道微生物群作用的机制。

参考文献：

Nutrients. 2021;13(5):1573.

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，毕业于北京协和医学院，专业方向为常见病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。

视频简介

作者：山西中医药大学附属医院 内分泌科 主任医师 陈筱云

宝宝咳嗽，要根据不同的年龄段，它发生咳嗽的情况，发生咳嗽的频率预防。

如果是由于冬季气候一发生改变，就发生呼吸道的症状，可以建议他适当进行免疫接种、打预防针，但是最主要的还是调理体质，从治未病的角度采取中医药进行体质调理。

对于孩子偶尔发生的咳嗽，针对疾病作为治疗，不建议去预防接种的。

根据世界卫生组织报告，2018年有210万例新发肺癌病例，其中土耳其、日本、中国、美国和英国的发病率最高。肺癌是一组异质性肿瘤，分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。包括50多种不同的组织学亚型，例如，NSCLC又分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。

近年来，肺癌治疗取得了相当大的进展，最初仅限于细胞毒化疗。化疗药物阻断细胞周期，攻击快速分裂的细胞。这种传统的治疗方法特异性较低，既会攻击正常细胞，也会攻击癌细胞，导致显著的副作用。癌症治疗的最新进展包括靶向治疗，这种药物可以阻断仅在肿瘤细胞中过度表达或过度活跃的特定分子。靶向治疗大致有三种类型：单克隆抗体、小分子抑制剂和免疫毒素。

肺癌治疗的突破主要体现在患者5年生存率的提高上，从20世纪70年代早期的10.7%上升至21世纪10年代的19.8%。然而，仍然存在一些挑战，如发现新的驱动基因改变，了解耐药机制，发现新疗法的疗效预测因子。NSCLC约占所有肺癌病例的85%，近年来晚期肺癌的治疗经历了从细胞毒性治疗到靶向治疗的转变，下文将重点关注NSCLC的治疗新靶点。

抗EGFR药物

表皮生长因子受体（EGFR）基因是NSCLC的主要驱动基因之一。2016年的一项荟萃分析发现，约32.3%的NSCLC肿瘤存在EGFR基因突变。这种突变在女性中（比男性高19.7%）、亚洲人(比北美人群高52%）、非吸烟者（比过去或者当前吸烟者高27.8%）和腺癌患者中（比其他组织类型高26.3%）更为常见。

抗EGFR治疗包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是结合EGFR受体的靶向药物。第一代药物以可逆的方式与EGFR的ATP位点结合并抑制磷酸化，阻断EGFR相关的信号通路。第二代TKI通过引起EGFR的催化结构域的共价修饰，不可逆地阻断了该蛋白的酪氨酸激酶活性。第一代TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼；第二代TKI包括阿法替尼和达克替尼。各种III期临床试验均显示出，晚期NSCLC中第一代和第二代TKI相比铂类化疗的益处。

第一代和第二代TKI的疗效取决于EGFR所携带的突变。大约70%的EGFR突变肿瘤对TKI有临床反应；剩下的30%对TKI药物一开始就耐药（称为原发耐药），对TKI治疗没有反应，与EGFR外显子20复制或其他突变有关，如PTEN和PIK3CA。尽管有良好的结果，第一代和第二代TKI有相当大的毒性。这些药物可能引起诸如口腔炎、腹泻、皮疹和甲沟炎等副作用，约40%的人群需要降低剂量。

靶向T790M的药物

为克服T790M导致的耐药，奥西替尼、美雷替尼和rociletinib等第三代TKI药物应运而生。这些药物不可逆地与T790M突变的EGFR蛋白高效结合，有效抑制癌症生长，第三代TKI的毒副作用更少。III期AURA研究发现，与NSCLC的标准化疗相比，奥西替尼的PFS增加了5.7个月，疾病控制率（DCR）增加了19%。FLAVUR 的 III期研究比较了奥西替尼和第一代TKI，发现PFS有所增加，从10.2个月延长到18.9个月。

ALK抑制剂

在NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变也是是药物治疗的常见靶点，约有5%的患者存在这种突变。克唑替尼是一种ALK抑制剂，在一项开放标签的3期临床试验中，针对ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗，对克唑替尼与标准化疗的疗效进行了比较。结果显示，与化疗组相比，克唑替尼组的PFS明显更长（10.9个月vs. 7.0个月），然而，中位总生存期却没有显示出显著优势。克唑替尼组有恶心、疲劳、呕吐、食欲减退等不良反应。III期PROFILE 1014试验，也比较了克唑替尼与化疗作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗方案的疗效。克唑替尼每天两次，每次250mg；化疗组给予培美曲塞500 mg/m2 +顺铂75/m2或卡铂静脉注射，每3周一次，最多6个周期。结果显示，克唑替尼组的中位总生存期尚未达到，而常规化疗组的中位总生存期为47.5个月。

阿来替尼是一种高选择性ALK抑制剂。在一项随机、开放标签的3期临床试验中，研究者比较了阿来替尼（600mg，每日2次）和克唑替尼（250mg，每日2次）对ALK阳性NSCLC患者的疗效。结果显示阿来替尼组的PFS率较高（68.4% vs. 48.7%）。与克唑替尼相比，阿来替尼组的3级或5级不良事件更少（41% vs 50%）。

一项随机III期试验招募了303名以前未接受过化疗的患者，接受阿来替尼（600mg，每日两次）或克唑替尼（250mg，每日两次）治疗。在中位随访17.6个月（克唑替尼）和18.6个月（阿来替尼）期间，阿来替尼组和克唑替尼组疾病进展发生率分别为41%和68%。在阿来替尼组中有82.9%的患者有缓解，克唑替尼为75.5%。阿来替尼组3 - 5级不良事件发生率较低（41 vs 50%）。

c-MET抑制剂

c-MET蛋白是NSCLC进展的另一个关键因素，使其成为新的希望靶点。靶向c-MET激活机制的药物是治疗NSCLC的重要手段，这些药物包括MET酪氨酸激酶活性抑制剂（克唑替尼，特泊替尼，卡马替尼），针对MET（奥那妥组单抗）或HGF （利妥木单抗）的单克隆抗体。

AcSe II期试验发现，克唑替尼用于MET突变患者的ORR为36%，MET扩增患者的ORR为32%。METROS II期试验发现，接受克唑替尼治疗的MET突变或扩增患者的中位ORR为27%，PFS为4.4个月。

对卡马替尼的试验显示了更有希望的结果。卡马替尼主要靶向扩增和第14外显子突变的MET。GEOMETRY Mono-1试验研究了卡马替尼在晚期NSCLC中的疗效，结果显示ORR为71.4%，缓解持续时间为8.41个月。该研究还发现，与之前治疗的患者相比，既往未治疗过的患者PFS高了近4个月。

在对MET扩增和EGFR突变患者进行分析的II期JO28638试验中，与厄洛替尼相比，奥那妥珠单抗的ORR为68.9%，PFS为8.5个月。另一项对奥那妥珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞进行的研究发现，加用奥那妥珠单抗并不能带来益处，只会增加不良反应的发生率，如外周水肿和血栓栓塞。抗HGF抗体利妥木单抗的研究中，显示DCR为60%，PFS为2.6个月。

参考文献：
J Clin Med. 2020;9(11): 3543.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

1 、这样的症状你是不是也有？

　　患者长期吸烟，近几个月来却经常出现头晕的现象，并偶尔出现走路的时候感觉不稳的情况，左手最近也感觉没有以前有力气了。刚出现那些症状的时候，自认为身体一向健康的患者并不是特别在意，后来因为突然不明原因的摔倒，导致肋骨骨折了一根，去找中医调理的时候发现左边的脉搏摸不到了，在去医院检查的时候发现左上肢的血压比右边居然低了30mmHg。

　　2、这样的症状是什么导致的呢？

　　这是为什么呢？随着间断头晕发作越来越频繁，患者这下也着急了，马上在血管外科做了详细的检查。检查结果发现：原来是左侧的锁骨下动脉狭窄并闭塞了。

　　相信大家和患者的疑问一样，锁骨下动脉闭塞为什么会导致他这样的症状呢？

　　3、为什么会导致头晕不治行不行

　　首先，锁骨下动脉，一左一右，基本对称，这两个血管主要是给我们两只胳臂供血的，可是在这两根血管近端大概4cm左右会有两根重要的血管，椎动脉，也是一左一右，基本对称，从脖子两边往上，在进入颅内后，两条椎动脉汇合成一条粗大的基底动脉，然后由椎基底动脉供应血液给脑干，小脑，丘脑等生命中枢，提供全脑40%的血流，分支动脉也可以参与嵴髓供血。

　　大家可以想象，本来血流是由下往上给小脑供血的，而当锁骨下动脉狭窄或闭塞时，在基底动脉和锁骨下动脉之间，存在着一种逆向压力差，当压力差达到一定程度时，椎动脉血液的方向可能变成由上往下了，相当于不但不给小脑等供血，反而从小脑等部位“偷血”，以至于脑部供血有不同程度下降。随着病情的发展，就会出现小脑供血不足的表现，比如：突然发生的头晕、一侧面部、肢体无力或麻木，或者短时期内言语困难、眼前发黑，或者出现一过性的意识丧失、遗忘等。

　　不积极进行治疗的话，可能会像患者那样突然摔倒，导致骨折等其他外伤表现，甚至会导致后循环梗塞等更为严重的后果，而一旦发生后循环脑梗塞，死亡率高达80%。

　　4、应该怎么治疗不需要害怕

　　目前针对锁骨下动脉狭窄闭塞疾病的治疗方法主要有三种：

　　（1）药物治疗：药物是最基本的治疗方法，对于动脉硬化导致的狭窄闭塞，应该进行相关药物治疗，比如控制血糖、血脂，进行二级预防，防止心、脑及外周血管事件发生。

　　（2）外科动脉重建手术：包括各种搭桥手术（颈动脉-锁骨下动脉、锁骨下动脉-锁骨下动脉等等），但因为损伤太大，目前已经不作为首选治疗方法。

　　（3）锁骨下动脉腔内治疗术：包括球囊扩张、支架植入等各种微创手术。因为创伤小，可重复性操作等优势，目前已经作为首选治疗方法。