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来源：mskcc 作者：Julie Grisham

美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准靶向治疗药物adagrasib与药物cetuximab的组合，用于治疗由名为KRAS-G12C的基因突变引起的晚期结直肠癌。

Adagrasib是首个获批用于结直肠癌的KRAS靶向药物。它和另一种药物sotorasib之前已获批用于治疗带有KRAS-G12C突变的肺癌。

“自从我们启动这项试验以来，我一直有来自各地的人们希望接受这种治疗，”Dr. Yaeger说。“现在这种药物组合已经获批，更多的患者将能够受益。”

治疗晚期结直肠癌患者的新药物组合

由Dr. Yaeger领导的adagrasib试验的最新结果，称为KRYSTAL-1，发表在2024年6月的《癌症发现》杂志上。Dr. Yaeger是该论文的主要作者。

研究人员报告了在美国接受治疗的94名患者的结果。所有患者都患有已经转移到身体其他部位且无法手术切除的晚期结直肠癌。

这些患者有一个特定的肿瘤突变在KRAS基因（发音为“kay-rass”）中称为G12C。试验中的每个人都曾接受过其他治疗结直肠癌的治疗，但已不再有效。

《癌症发现》论文报告：

• 在超过85%的患者中，肿瘤停止生长。在34%的试验参与者中，肿瘤缩小。
• 治疗显示结果的平均时间接近7个月，治疗开始后的平均生存期约为16个月。
• Adagrasib以每天两次的药丸形式服用。患者每两周接受一次cetuximab的输注。
• 最常见的副作用是胃肠道问题（恶心、呕吐和腹泻）和皮疹。大约1/3患者因这些副作用而不得不减少剂量。

adagrasib和cetuximab治疗结直肠癌的组合之前已获得FDA的突破性疗法认定。该认定基于Dr. Yaeger领导的论文中报告的发现，发表在2022年12月的《新英格兰医学杂志》上。

大约4%的所有结直肠癌有KRAS-G12C突变。它可以像MSK-IMPACT这样的肿瘤测序测试来检测。

如何在结直肠癌中靶向KRAS基因?

KRAS基因的突变——这是最早发现的癌症基因之一——最常见于结直肠癌、胰腺癌和肺癌。但尽管经过四十年的研究，科学家们无法弄清楚如何阻断其活性。他们称KRAS突变为“不可成药”。

但最终，sotorasib——一种类似于adagrasib的药物——被证明对有特定KRAS突变KRAS-G12C的肺癌患者亚群有效。MSK胸肿瘤学家和早期药物开发专家Bob Li博士帮助领导了sotorasib的开发。MSK胸肿瘤学家Gregory Riely博士是开发adagrasib用于肺癌的领导者之一。

MSK研究人员多年来一直在寻找靶向KRAS蛋白的方法。早期阻止它的研究大部分由Neal Rosen博士和Piro Lito博士完成。他们帮助确定了药物如何能够与KRAS蛋白结合并将其困在非活性状态，从而阻止了蛋白触发癌细胞生长。

开发针对KRAS的结直肠癌治疗药物比肺癌更为困难。几年来，Dr. Yaeger一直与分子生物学家Sandra Misale博士合作，她是Rosen博士实验室的科学家，该实验室是Sloan Kettering Institute分子药理学计划的一部分。

他们一直在研究如何使这些药物更有效，通常通过同时结合针对两个不同遗传靶标的药物。这种双管齐下的方法启发了目前的治疗：将adagrasib与cetuximab结合，后者是一种阻断名为EGFR的致癌蛋白的老药。

MSK如何尝试预防药物抗性的发展?

在另一篇论文中，发表在2023年1月的《癌症发现》杂志上，Dr. Yaeger和Misale博士报告了关于adagrasib和cetuximab组合在结直肠癌中产生抗性的更多细节。他们的研究使用了动物模型和细胞培养。他们还分析了来自许多参与adagrasib或sotorasib临床试验的患者收集的样本。

“大家都知道，当你使用靶向药物时，患者几乎总是会发展出继发性抗性，”Dr. Misale说。“我们甚至在治疗给患者之前就开始研究这个问题。”

他们的研究发现了几种抗性发展的方式。最常见的一种是KRAS-G12C基因扩增，导致它产生比药物能够阻断的更多的蛋白。“基于这些发现，我们有潜在的未来方法的想法，”Dr. Misale说。

结语： FDA对adagrasib和cetuximab组合的批准标志着结直肠癌治疗领域的一个重要进展，为带有KRAS-G12C突变的患者提供了新的治疗选择。纪念斯隆凯特琳癌症中心在这一突破性疗法的开发中发挥了关键作用，展现了其在癌症研究和治疗领域的专业能力和领导地位。

参考文献：

FDA Approves First Colorectal Cancer Treatment that Targets KRAS Gene.June 21, 2024.mskcc.

本内容仅供医学知识科普使用，不能替代专业诊疗

来源：mayoclinic.org 作者：Michael Clayton

癫痫是一种神经系统疾病，正常的脑电活动受到干扰，导致癫痫发作。这种情况相对常见。根据癫痫基金会的数据，每26人中就有1人患有此病，特雷弗·汤普森就是其中之一。

药物无法控制他的癫痫发作时，特雷弗开始寻找帮助。他在梅奥诊所找到了所需的治疗。

像许多20岁的年轻人一样，特雷弗·汤普森热爱运动和健身。他说：“明天晚上10点我有一场冰球比赛，正在计划去。我一直在举重，去健身房锻炼。”

然而，特雷弗的积极生活方式在他开车时戛然而止。“我开始感到有点头晕，就像你快速站起来时那样，”他说。“然后我的头向左上方移动，我记得看到了云彩。然后就像，‘啪’的一声，我就不在了。”

突如其来的癫痫发作让特雷弗失去了意识。癫痫发作的表现因人而异，有些人失去意识，而有些人则出现无法控制的运动，称为抽搐或痉挛。

梅奥诊所的神经外科医生乔纳森·帕克博士表示：“癫痫可以影响任何年龄段的人。有时它会在生命早期开始并随着时间加重，有时则在晚年出现，这与癫痫的类型和潜在原因有关。”

对于大多数人来说，药物治疗可以帮助控制癫痫发作。但当药物无效时，手术可能是一个选择。特雷弗的案例中，梅奥诊所的医生使用先进成像技术找到了癫痫发作的原因。

“他们开始进行成像，很快就能告诉我们发生了什么，”特雷弗说。

帕克博士表示：“我们看到一个非常特定的异常。我们设计了一种非常精确的激光消融，只去除必要的最小脑组织，以停止他的癫痫发作。”

激光消融是一种微创手术，利用激光精准定位并破坏导致癫痫发作的小部分脑组织。在手术过程中，医生使用MRI引导激光。患者通常住院时间较短，恢复更快。激光消融只是治疗癫痫的几种手术方案之一。

帕克博士说：“我们的选择在不断变化，逐年改善。在过去的10到15年中，癫痫手术已经转变为更精确、微创的技术和方法。我们可以从外科角度设计个性化的方法，以最大限度地提高患者的功能和生活质量。”

特雷弗表示：“我真的很兴奋能回到我一直以来的生活方式——积极向上。现在我们没有癫痫发作了，所以，他们做到了这一点，一切都很好。”

参考来源：Laser ablation surgery helps treat young man’s epilepsy.Michael Clayton.July 6, 2023

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文章于11月28日有修订

来源：mayoclinic 

梅奥诊所的研究人员发现，脑内一种类型的驻留免疫细胞在癫痫发作后有助于保护神经元。他们的研究结果发表在《细胞报告》上，可能为限制癫痫等癫痫疾病损伤的新疗法提供了靶点。

癫痫的特征是脑内出现电风暴。针对神经元电活动的药物对许多人有效，但并不是对所有人都有效。就像雷暴过后留下的残骸，癫痫发作也会导致神经元受损。受损的神经元突起（称为树突）不再呈线状，而是看起来像串珠，因此被称为“串珠树突”。

这项研究由梅奥神经免疫学家吴龙军博士领导，结果表明，在癫痫发作后激活的清理细胞——小胶质细胞，也能舒缓树突，帮助保护其功能。研究人员使用一种能够在活体动物中跟踪细胞的显微镜，记录了小胶质细胞与经历癫痫发作的小鼠的串珠树突之间的相互作用。他们发现，在严重癫痫发作后，小胶质细胞被激活，并用其突起包裹住串珠树突。研究者将这些结构称为小胶质细胞突起囊泡，并显示这些结构在癫痫发作后能缓解树突肿胀。

通常情况下，小胶质细胞会包围残骸，然后通过特殊细胞吞噬它，为消化做准备。然而，包裹住串珠树突的小胶质细胞突起囊泡则保持不变，持续数小时，不会消化树突，随后缩小。这一过程与树突恢复到正常的线状状态相关联。

吴博士和团队表示，他们的发现与癫痫实验模型中的研究结果一致，这些研究表明，消除小胶质细胞会使癫痫发作加重。这也支持了小胶质细胞在其他疾病（如多发性硬化症和损伤后）中具有神经保护作用的研究。

为了扩展他们的发现，团队计划测试触发小胶质细胞与树突相互作用和功能的分子机制。他们的目标是提供更多关于癫痫发作后小胶质细胞神经保护作用的信息，以提出未来疗法的新靶点。有关作者和资助机构的完整名单，请参见《细胞报告》中的论文。

参考来源：Resident Immune Cells Nurse Brain Cells after Seizure.May 4, 2021.Mayo Clinic Staff.

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文章于11月28日有修订

来源：hopkinsmedicine

癫痫发作

对于青少年和年轻人来说，寻求更多独立性是自然的，但对于那些生活在癫痫中的人来说，控制癫痫发作仍然至关重要。

控制癫痫发作的最重要方面是定期和一致地服用药物。

约翰霍普金斯癫痫中心的神经学教授Nathan Crone表示，虽然年轻儿童通常会在父母的要求下遵从服药，但青少年更可能对服药感到矛盾，可能不太一致。

“问题在于，即使错过一颗药也可能导致癫痫发作，”Crone说，“但并不总是如此。所以如果患者忘记服药而没有发作，他们可能会错误地认为自己不再需要药物。”

1. 强调规律性

控制癫痫发作的最重要方面是定期和一致地服用药物。

2. 讨论特殊的大学问题

计划去大学的癫痫患者需要理解，他们在校园生活中需要与一些同龄人采取不同的方式。

睡眠不足和饮酒是严重的癫痫发作风险。熬夜复习考试是不可以的，因此癫痫学生需要培养更规律的学习习惯。

幸运的是，这也有回报。“当患者能够控制癫痫发作时，他们就可以开车，这可能是最大的动力，”Crone说。

3. 照顾自己的健康

即使是年长的青少年也会尊重在家中学到的良好健康习惯。如果你饮食健康、不饮酒并获得足够的休息，你的孩子会注意到这一点。

“父母树立良好的榜样很重要，”Crone说。“如果孩子们看到你定期服药并管理自己的健康，他们更可能在成年后为自己做到这一点。”

4. 为你的青少年发声

询问你的孩子他们的药物效果如何以及他们的感受。如果你发现孩子在服用药物时出现副作用，采取行动并帮助他们联系神经科医生。进行一些小的调整可能会在控制癫痫发作的同时减少或消除药物问题。

“尽管癫痫药物可能需要一些试验和错误，但现在的选择比以往更多，而且不断有新药物问世，”Crone说。“即使对那些对药物没有反应的人，我们也有很多可以做的事情。”

展望

对于有癫痫的青少年来说，父母在他们开始独立、走出家门时自然会感到有些紧张。

但Crone表示，鼓励你的女儿或儿子尽可能多地做事情，同时认识和管理风险是很重要的。“帮助他们看到，他们并不是生活在残疾中。他们可以过上正常而积极的生活，”他说。

同样，他表示，癫痫患者可以——也应该——向他们的医生和治疗团队提出更多期望。

“合理的期望是无癫痫发作的生活，并且没有药物副作用，”他说。“因此，患者不应接受低于这个标准的任何结果。”

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文章于11月28日有修订

来源：texaschildrens 

对先天性心脏病进展的新理解为改善治疗选择打开了大门

德克萨斯心脏研究所、德克萨斯儿童医院和贝勒医学院的研究团队揭示了先天性心脏病（CHD）进展机制的新见解。这些心脏缺陷在出生前发展，是导致儿童死亡的主要原因。

这项发表在《自然》杂志上的研究首次报告了先天性心脏病患者心肌细胞和免疫系统的单细胞基因组学证据，揭示了独特的差异。发现这些关键差异及其疾病进展的机制，为研究人员提供了开发新治疗方法的机会。

虽然先天性心脏病最终导致心力衰竭的结果已被充分记录，但这些患者心功能下降的根本原因仍然不清楚。这一知识空白导致了在开发新疗法方面的障碍，无法延长患者的生命。

为了解决这些未解之谜，德克萨斯心脏研究所和贝勒医学院的James F. Martin博士与德克萨斯儿童医院机械循环支持项目主任Iki Adachi博士和德克萨斯儿童医院儿科心脏重症监护专家Diwakar Turaga博士合作，分析了来自先天性心脏病患者的心脏和血液样本。研究小组研究了患有左心发育不良综合症（HLHS）、法洛四联症（TOF）以及扩张型（DCM）和肥厚型（HCM）心肌病的患者，这些患者正在接受心脏手术。

Martin博士是一位国际知名的医师科学家，对心脏发育和疾病途径以及组织再生的理解做出了诸多基础性贡献。

“通过使用单细胞RNA测序等几种新技术，我们能够在单细胞水平上分析先天性心脏病患者的样本。我们的目标之一是改善这一可怕疾病的自然历史，它困扰着儿童，”德克萨斯心脏研究所心肌细胞再生实验室主任、贝勒医学院综合生理学系Vivian L. Smith教授Martin博士表示。“我们还有很多工作要做，团队包括共同第一作者Matthew C. Hill博士、Zachary A. Kadow博士和Hali Long博士，正在朝着这个目标努力。”

Turaga博士是一位致力于将心脏再生医学疗法带到床边的医师科学家。

“这是开发先天性心脏病综合细胞图谱的第一步，”德克萨斯儿童医院心脏重症监护病房的Turaga博士表示，他也是基因组学和显微镜学方面的专家。“我们正在为针对先天性心脏病中不同细胞类型和独特基因通路的疗法创建路线图，这包括心脏和免疫系统，这是前所未有的。随着技术的发展，这将成为先天性心脏病治疗的标准护理。”

Adachi博士是德克萨斯儿童医院的先天性心脏外科医生，专注于先天性心脏病病变的重建手术。

“我们在这项研究中取得的成果令人振奋，但仅仅是一个开始，”Adachi博士说，他是全球最大儿童心脏移植和心室辅助装置项目的主任。“德克萨斯心脏研究所的高端实验室与德克萨斯儿童医院的顶级儿童心脏中心之间的合作，确实有潜力进一步发展。”

这项研究的发现不仅为开发个性化的先天性心脏病治疗方案提供了新的路线图，还为科学界提供了稀有儿童心脏样本的重要资源，这些样本可以用于进一步的发现和加深我们对先天性心脏病的理解。

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文章于11月28日有修订

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