胃食管腺癌（GEA）是全球癌症死亡的第三大病因，食管癌是全球癌症死亡的第六大病因。2018年，胃癌和食管癌共造成超过120万人死亡。一线铂类双重化疗是GEA和食管鳞状细胞癌（ESCC）的标准治疗方法，HER2阳性GEA患者添加曲妥珠单抗。
对于GEA患者来说，如果是HER2阳性， 一线使用曲妥珠单抗，二线使用雷莫芦单抗，三线使用纳武单抗和曲氟尿苷替匹嘧啶，都能延长总生存期（OS）。然而，许多转移性疾病患者只能再多接受一线治疗，这意味着他们没有机会从这些新型疗法中获益。对于晚期ESCC，没有靶向药物被获批，直到最近纳武单抗才被批准作为二线疗法，因此，一线治疗之后的治疗选择很有限。
与安慰剂相比，PD-1抗体纳武单抗在化疗难治性GEA患者中显示可改善OS，但此后在二线、一线和维持治疗的研究中都没有显示出阳性结果。在2020年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO ）主席研讨会上，公布了四项随机试验的结果，可能会改变GEA和ESCC患者的治疗现状。下文重点了讨论了其中两项试验（Checkmate 649和ATTRACTION-4）的结果。
化疗+纳武单抗能成为GEA一线治疗新标准吗？
第一项试验Checkmate 649，这是一项全球的III期随机化研究，评估了 奥沙利铂为基础的化疗方案基础上加用纳武单抗在晚期GEA一线治疗中的效果。研究纳入的是既往未经治疗的、不可切除的、晚期或转移性胃癌、胃食管连接处癌（GEJ）或食管腺癌患者，HER2阴性或HER2状态未知，纳入患者时不考虑PD-L1状态。按照1 : 1 : 1的比例，患者被随机分配接受纳武单抗+伊匹单抗，纳武单抗+卡培他滨/奥沙利铂（CAPOX）或FOLFOX，或研究者选择的CAPOX或FOLFOX方案单独治疗。在ESMO 2020会议上，公布了化疗+纳武单抗（n=789）与单独化疗（n= 792）的比较结果。
CheckMate 649试验中，根据肿瘤PD-L1表达（≥1%或<1%）、地理区域（亚洲vs. 其他地区）、ECOG PS评分和化疗方案进行分层。主要终点是PD-L1综合阳性评分（CPS）>5分的患者的OS和无进展生存期（PFS）。次要终点包括PD-L1 CPS ≥1的患者的OS，然后是所有患者的OS。不过，CheckMate 649的主要终点在试验过程中发生了变化，可能是为了和其他研究的新数据进行比较。
在CPS≥ 5患者中，纳武单抗治疗的患者放射学缓解率更高（45% vs 60%），最终带来了 1.7个月的PFS增加和3.3个月的OS增加， 即使用联合治疗导致死亡风险降低29%。这种有临床意义的OS改善将会改变CPS≥5患者的临床实践。一些研究显示，人群中CPS ≥5的占比<40%，如何将这些结果推广到临床是一个值得探索的问题。
在次要终点中， CPS ≥1的患者以及所有患者中，纳武单抗组的OS也具有统计学意义的改善，但获益的程度在下降。在CPS≥5患者占比较低的现状下，了解CPS 1-4和CPS< 1患者的获益情况将具有意义。这些肿瘤患者是否能从纳武单抗治疗中获益，这个问题还有待研究。
第二个将化疗+免疫疗法用于未经治疗GEA患者的研究是ATTRACTION-4试验。ATTRACTION-4试验是一项随机、多中心、亚洲的II/III期研究，纳入HER2阴性、晚期胃癌或GEJ腺癌患者进行化疗±纳武单抗的初始治疗。发表的II期研究结果显示，纳武单抗联合SOX （S-1+奥沙利铂）或CAPOX，耐受性良好，并且疗效良好。ATTRACTION-4试验将724名亚洲患者随机分配到纳武单抗+化疗（奥沙利铂+S-1或卡培他滨）。ATTRACTION-4的主要终点是PFS和OS；任何一个结果出现阳性就意味着该研究达到了目标。
在ATTRACTION-4试验中，大多数患者为男性（70%-75%），胃部肿瘤居多（约90%），这也是亚洲试验能预测到的。 纳武单抗联合化疗时，放射学缓解率得到改善（48% vs 58%），PFS也得到改善（化疗组的中位PFS为8.3个月，纳武单抗+化疗组为10.5个月）。因此，该研究达到了主要终点，被认为是成功的。
然而，在27个月的中位随访期中，两组的OS无差异，分别为17.2和17.5个月。这项试验因对照组的生存率良好而引起了关注，但这一存活率与近期其他亚洲一线研究的结果没有显著差异。ATTRACTION-4试验的PFS和OS结果之间存在差异，可能是由于总体人群和对照组人群中进行二线治疗的比例较高（分别为66%和27%），或者与CheckMate 649相比缺乏生物标志物的选择。
ATTRACTION-4试验的结果是否可用于确定亚洲患者的一线治疗方案尚不清楚，但CHECKMATE-649试验的结果可以用于推荐CPS≥5的亚洲患者进行免疫治疗，因为该试验纳入了足够多的亚洲患者。
化疗+免疫疗法对GEA和食管癌患者的安全性
关于免疫检查点抑制剂联合标准一线化疗方案的安全性，CheckMate 649和ATTACTION-4试验均显示， 化疗+免疫治疗组的毒性有所增加，包括3-4级毒性。
在CheckMate 649中，化疗+纳武单抗治疗的患者比单纯化疗组出现了更多的3-4级不良事件（59% vs 44%），由于毒性更易出现一次或多次停药（36% vs 24%），但因毒性而中断治疗的情况较少（5% vs 8%）。在两个试验组中，治疗相关死亡都很罕见（化疗和化疗+免疫治疗组分别为1%和2%）。大多数免疫学不良事件是低等级的，接受联合治疗的患者中<5%为3-4级免疫学毒性。
同样，在KEYNOTE-590试验中，接受派姆单抗+化疗的患者中，≥3级毒性增加了4%，治疗相关死亡率增加了约1%。这些结果还比较乐观，在未来，研究如何区分化疗相关毒性和重叠的免疫相关毒性（如腹泻），将是胃食管癌管理的一个重要目标。
总结
抗PD-1治疗将成为GEA和食管鳞癌的标准治疗方法，不过还有一些关键问题仍有待探索，包括化疗+免疫疗法在免疫原性低或中等的肿瘤患者中的益处，还需要交叉验证和标准化PD-L1水平检测。随着联合治疗用于疾病早期阶段的试验在继续招募患者，希望这种方法可带来GEA患者生存率的提高。
参考文献：
Ann Oncol. 2021;32(5):590-599.
京东健康互联网医院医学中心
作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。
37
