慢性乙型肝炎抗病毒治疗，同时有中心性肥胖，与肝细胞癌的关系是：慢性乙型肝炎是肝细胞癌的原因之一。

肝细胞癌是一种发生在肝脏的恶性肿瘤，其危险因素很多。常见危险因素有酒精、病毒性肝炎、食用含有黄曲霉毒素等霉变食物以及遗传因素等均有关系。其中，感染乙型、丙型肝炎在我国是引起肝细胞癌最常见的原因。我国是一个乙肝大国，有相当大群体的乙肝病毒携带者，这也导致我国的肝癌患病率一直居高不下。部分患者乙肝病毒携带，后期发展成为乙型肝炎，未经过其治疗逐渐转变为肝硬化，最后发展成为肝癌，这是一个逐步演进的过程。

如果此类患者同时饮酒，伴有肝癌或者其他癌症家族史，那么患有肝癌的概率就会进一步增大。所以建议有以上危险因素患者应该定期进行肝癌相关筛查，以早期发现问题，积极治疗。

一、干扰素抗病毒治疗可能出现的不良反应及处理措施有哪些？

1、流感样症候群

（1）主要症状包括发热、头痛、肌痛、乏力等。

（2）改为睡前用药或在出现上述症状时服用非甾体解热镇痛药有助于减轻症状。

2、骨髓抑制

（1）中性粒细胞绝对值计数≤ 0.75×109/L和（或）血小板＜ 50×109/L，应降低干扰素剂量，并于1-2周后复查，如指标恢复则增加剂量至原量。

（2）中性粒细胞绝对值计数≤ 0. 5×109/L和（或）血小板＜ 25×109/L，则应暂停使用干扰素。

（3）对中性粒细胞明显降低者，可应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗。

3、精神异常

（1）主要症状包括失眠、抑郁、妄想、重度焦虑等。

（2）必要时到精神科、心理科进一步诊治。

4、自身免疫性疾病

（1）部分患者可出现自身抗体阳性。

（2）仅少部分患者可出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎或系统性红斑狼疮等。

（3）出现上述问题，需到对应的专科进一步诊治，严重者应停用干扰素。

5、胃肠道异常

（1）包括腹胀、便秘、吞咽困难等。

（2）一般问题不大，必要时对症治疗。

6、其他少见的不良反应

（1）主要包括：视网膜病变、间质性肺炎、听力下降、肾脏损害，心血管并发症等。

（2）出现上述病症时应立即停止用扰素。

二、干扰素治疗的禁忌症有哪些？

1、绝对禁忌症

（1）妊娠或短期内有妊娠计划

（2）精神病史（具有精神分裂症或严重抑郁症等病史）

（3）未能控制的癫痫

（4）未能控制的自身免疫性疾病

（5）失代偿期肝硬化

（6）严重感染

（7）视网膜疾病

（8）心力衰竭

（9）慢性阻塞性肺病

2、相对禁忌症

（1）甲状腺疾病

（2）既往抑郁症史

（3）未能控制的糖尿病、高血压、心脏病

我国已批准Peg-IFN-a（聚乙二醇干扰素，一种长效干扰素）和干扰素a（短效干扰素）用于慢性乙型病毒性肝炎的治疗。常用方案和疗效如下：

一、Peg-IFN-a单药治疗：

1、对于初次治疗的慢乙肝患者，Peg-IFN-a治疗可使约50%的患者HBVDNA水平下降到检测值下限。

2、对于初次治疗的慢乙肝患者，Peg-IFN-a治疗3年后，HBsAg清除率达8.7%-11%。

3、哪些患者应用干扰素单药治疗的疗效较好？

• 治疗前HBVDNA＜2×10^8IU/mL
• ALT高水平（参考值范围上限2-10倍）
• 肝组织炎症坏死G2及以上
• Ａ或Ｂ基因型
• 基线低HBsAg水平（＜25000IU/mL）
• 基线抗-HBc定量高水平

二、Peg-IFN-a与口服抗病毒药联合治疗：

1、对既往或正在应用口服抗病毒药治疗的慢乙肝患者中符合条件的优势人群，联合Peg-IFN-a可使部分患者获得临床治愈。

临床治愈又称功能性治愈，是指停止治疗后HBsAg持续阴性，伴或不伴抗-HBs出现，HBVDNA低于最低检测下限，肝脏生物化学指标正常，肝细胞核内可能仍存在CCCDNA（共价闭合环状ＤＮＡ）。
优势人群是指：干扰素治疗前HBsAg低水平（＜1500IU/mL）且HBeAg阴性。
2、治疗早期病毒学应答情况（治疗24周时HBsAg＜200IU/mL或下降＞1log10IU/mL）可以帮助预测联合治疗48-96周后可能获益的患者。

3、治疗结束时低水平HBcrAg和高水平抗-HBs可预测Peg-IFN-a停药后能获得持久的临床治愈。

三、Peg-IFN-a可能降低慢乙肝相关肝癌的发生率

有研究显示，应用Peg-IFN-a治疗可降低慢乙肝患者长期随访中肝癌的发生率，但仍需进一步证实。

一、乙肝抗病毒口服药该如何选择？

（一）初治患者

1、首选强效低耐药药物：恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦或艾米替诺福治疗。

2、不建议选用阿德福韦和拉米夫定用于乙肝病毒感染者抗病毒治疗。

（二）正在应用非首选药物治疗的患者，建议换用上述强效低耐药药物，以进一步降低耐药风险。

1、正在应用阿德福韦酯者，建议换用恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦或艾米替诺福韦。

2、正在应用拉米夫定或替比夫定者，建议换用恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦或艾米替诺福韦。

3、正在联合应用阿德福韦酯和拉米夫定（或替比夫定）者，建议换用富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦或艾米替诺福韦。

二、如何预防和处理乙肝抗病毒口服药耐药问题？

（一）治疗过程中定期（每3-6个月）检测HBV DNA定量，以便于及时发现病毒学突破，并尽早给予挽救治疗。

（二）对抗病毒口服药耐药者，改用干扰素-α联合治疗的应答率较低，故一般不推荐。

三、乙肝抗病毒口服药治疗如何进行监测随访？

（一）治疗前检测相关指标基线水平

1、生化学指标

主要有丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、胆红素、白蛋白等。

2、病毒学和血清免疫学指标

主要有HBV DNA定量、乙肝五项，HBsAg定量等。

3、根据病情需要，选择性检测的指标

主要有血常规、血清肌酐、血磷、肾小管功能等。

4、肝脏无创纤维化检测（瞬时肝弹性检测）

5、剂量调整

（1）恩替卡韦和替诺福韦酯用于肌酐清除率＜50 mL/min的患者时均需调整剂量。

（2）富马酸丙酚替诺福韦用于肌酐清除率＜15 mL/min且未接受透析的患者时尚无推荐剂量。

（3）其余情况均无需调整剂量。

（二）患者治疗依从性非常重要

1、治疗依从性包括用药剂量、使用方法、是否有漏服药物或自行停服药物等情况。

2、患者需要了解随意停药可能导致的风险，保持良好的依从性。

（三）少见、罕见不良反应的预防和处理

1、乙肝抗病毒口服药总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确实有少见、罕见严重不良反应发生：

2、治疗前详细了解患者的既往病史，有助于选择治疗药物和降低不良风险。

3、对治疗中出现血肌酐、肌酸激酶或乳酸脱氢酶明显升高明显升高，并伴相应临床表现（例如：全身情况变差、明显肌痛、肌无力、骨痛等症状）的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的治疗。

4、监测耐药

（1）随着强效低耐药药物的应用，口服抗病毒药物长期治疗出现耐药的几率大幅降低。

（2）如果在出现HBV DNA定量较治疗过程中最低值升高大于1 log10 IU/mL以上，复查确认并排除依从性问题后，需及时给予挽救治疗，并进行耐药检测。

 

慢性乙型肝炎可能会急性发作，是在慢性乙型肝炎的基础上，由于某些原因诱使肝炎急性起病。

慢性乙型肝炎的患者处于潜伏期或长期携带乙肝病毒，当机体免疫功能降低，酗酒、过度劳累、感染其他病毒、服用其他药物（免疫抑制剂、激素、化疗药物）时，诱发慢性乙型肝炎的急性发病。

慢性乙型肝炎急性发作有身体乏力、发热、恶心、呕吐、腹泻、腹胀等不适症状，病情比较严重可能有尿色发黄、眼睑发黄、皮肤发黄、牙龈易出血、皮肤出血甚至吐血、便血等症状。查体可见肝功异常，指标有谷丙转氨酶和谷草转氨酶明显升高，胆红素急剧升高，肝组织学穿刺可提示慢性肝损害。

慢性乙型肝炎急性发作期间要多休息，保持良好的情绪以及睡眠，避免熬夜、饮酒，饮食注意少进食辛辣、油腻食物。

慢性乙型肝炎的抗病毒指征主要根据患者具体病情进行判断。

对于乙型肝炎病毒 DNA 阳性患者，且肝功能持续异常的患者而言，若排除了其他可能导致肝功能异常的因素，也需要进行抗病毒治疗。

若乙型肝炎病毒 DNA 阳性，且患者存在乙肝肝硬化或肝癌的家族史，或患者年龄超过 30 岁，或者肝脏病理活检提示肝脏存在炎症，或存在其他器官因乙型肝炎病毒出现了病变，则也属于抗病毒治疗指征。

若患者乙肝表面抗原或乙型肝炎病毒 DNA 阳性，且处于肝硬化失代偿期，同样建议抗病毒治疗。

目前常用的抗病毒药物包括恩替卡韦、替诺福韦等，用药前务必咨询专业医师的意见，不可擅自用药。

乙肝病毒治疗有哪些进展？

建议 7：

• 不应根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎治疗的疗效预测，也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。
• 在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎是否出现持续应答时，观察时间不宜过短，应当在治疗后 6 个月后，根据 HVB DNA 和 HBeAg 定量和定性检测的动态变化进行综合判断。

建议 8：

干扰素的不良反应处理

关于干扰素的不良反应处理，建议：

• 对于治疗中发生外周血改变的患者按专家建议 5-1 方法处理。对中性粒细胞明显降低者，可试用 G-CSF 或 GM-CSF 治疗。
• 治疗过程中发生甲状腺功能相关的指标(总三碘甲状腺氨酸、总甲状腺素、甲状腺刺激激素)升高或下降时，应与内分泌专科医生共同诊治，必要时可暂停干扰素治疗。

建议1：治疗慢性乙型肝炎时，应首先考虑追求更高的治疗目标，优先考虑选择持续应答率较高的药物。对于确定选择干扰素治疗的患者，可以首先推荐聚乙二醇干扰素a-2a(PEG-IFN a-2a)。                             　建议2：在选择干扰素治疗时，应重视个体化治疗，可以根据患者对药物的耐受情况、发生应答与否或发生应答的时间等具体情况，在《指南》基本治疗方案的基础上适当调整药物剂量、疗程、监测和随访时间，必要时可调整治疗方案。

在临床上，我们经常会遇到许多寻求用中医中药治疗慢性乙型肝炎的患者，他们经常会问我，用中医中药治疗乙型肝炎，需要治疗多久，治疗的目标是什么。毫无疑问，这是一个崭新的问题，也是一个前人没有遇到过，没有思考过的问题。

 

由于我做的是基于证据的中医学，所以我认为我们不能仅凭患者自我感觉是否舒服来判断治疗终点，而必须要和干扰素，核苷类似物例如长效聚乙二醇（PEG IFN），恩替卡韦，替诺福韦一样设立同样严谨的治疗终点。

 

美国肝病研究协会（AASLD）和欧洲肝病协会（EASL）发布的指南认为，对于通过一段时间的连续监测证实HBeAg监测不到，ALT正常，HBV DNA≤10的3次方者，不建议进行治疗。

 

所以，我们也可用将肝肾功能正常，HBeAg监测不到，HBV DNA监测不到作为中医中药治疗慢性乙肝干预的三个小目标，至于HBsAG的转阴，这虽然是终极目的，但是PEG IFN治疗5年后在服用人群中的转阴率也只有12%，阿德福韦治疗5年后也只有5%，恩替卡韦治疗6年后只有6%，替诺福韦治疗5年后只有8%，这些都是在几个亿美金支持下研发出来的产品，它们的5年HBsAG也很低，所以，我们也不能苛求中医中药治疗有太高的HBsAG的转阴率，而且能够坚持服用5年以上中药的慢性乙型肝炎患者也很少，所以，在数据不充分的情况下，不建议将HBsAG转阴作为中医治疗的常规目标。

 

但是，根据我的临床观察，肝肾功能正常，HBeAg监测不到，HBV DNA监测不到，这三个小目标，使用中医中药还是可以做到的，现在就让我们来详解三个小目标。

 

 

 

 

1、第一个小目标：肝肾功能正常

 

严格来说，就是让谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）回归正常值。

 

ALT和AST均为非特异性的细胞内功能酶，正常时血清的含量很低，但当肝细胞受损时，肝细胞膜的通透性增加，胞浆内的ALT和AST释放入血浆，导致血清ALT和AST增高。ALT在血浆中的半衰期为47小时，AST在血清中的半衰期为15小时，因此ALT是测定肝细胞损伤的一个相当灵敏的指标。在中等度肝细胞损伤时，ALT的漏出率远远大于AST，血清ALT/AST的比值增高；但在严重肝细胞损伤时，线粒体膜也会出现损伤，可导致线粒体内的AST的释放，于是出现AST/ALT的比值增高。

 

在慢性乙型肝炎中，比较容易出现的是转氨酶轻度上升或者正常，ALT/AST＞1，若AST升高比ALT增高快，就会出现ALT/AST＜1，提示慢性肝炎有步入活动期的可能。

 

从多中心的临床随机对照试验来比较，在治疗一年后，接受PEG IFN治疗的34%～39%的人群可以实现这个目标，接受拉米夫定治疗的41～79%的人群可以实现这个目标，接受阿德福韦治疗的48～77%的人群可以实现这个目标，接受恩替卡韦治疗的68～78%的人群可以实现这个目标，接受替比夫定治疗的60～88%的人群可以实现这个目标，接受替诺福韦治疗的68%～76%的人群可以实现这个目标。

 

这也是中医中药比较容易实现的一个目标，从我自己接手的慢性乙型肝炎病例，观察下来，大概在1～6个月之间，都可以实现这个目标，但是，因为缺乏巨额经费的投入，所以没有办法进行多中心的随机对照研究，所以，在实现这个目标上，中医中医是不是比其他疗法更加有效，亟待观察。

 

同时我们使用中医中药治疗，还需要观察患者的肾功能，在整个治疗周期内肌酐和血尿素氮都必须保持在正常范围内，一般来说，我会叮嘱患者在治疗期间一个月复查一次肝肾功能，这是对患者的负责，也是医师的自我保护。

 

 

2、第二个目标：HBV-DNA<1x10的3次方拷贝/ml

 

这是我们观察慢性乙型肝炎最重要的指标，因为HBV-DNA的水平与肝损伤程度及进展风险有关，它是判断乙肝病毒有无复制的金指标。

 

HBV-DNA全称是乙肝病毒脱氧核糖核酸，核酸是病毒的核心部分、病毒的基因都在这里，没有核酸，病毒就不能繁衍复制了。

 

我们可以将慢性乙型肝炎分为相对复制期和相对非复制期。

 

所谓慢性乙型肝炎相对复制期是指血清内存在HBeAg，HBV-DNA复制水平超过10的3次方～4次方拷贝，有时超过10的9次方拷贝，在肝内可以检测到肝细胞内核衣壳抗原（主要是乙型肝炎核心抗原HBcAg），有高度传染性，一般会伴随肝损伤。

 

而相对非复制期，缺乏HBeAg，存在抗-HBC，HBV-DNA低于阀值（HBV-DNA<1x10的3次方拷贝/ml），此时病毒复制不再活跃了，危害也随之减轻，非复制期多见于轻度慢性肝炎或者是无活动性乙型肝炎携带者。

 

在常见的西医抗乙肝病毒药物中，若把HBV-DNA低于阀值设置为一个目标，在治疗一年后——接受PEG IFN治疗的人群中，HBeAg阳性的患者，10%～25%可以实现这个目标，HBeAg阴性的患者，63%的患者可以实现这个目标；接受拉米夫定治疗的患者，HBeAg阳性的患者，36%～44%可以实现这个目标，HBeAg阴性的患者，62%-73%的患者可以实现这个目标；接受阿德福韦治疗的患者，HBeAg阳性的患者，13%～21%可以实现这个目标，HBeAg阴性的患者，48%-77%的患者可以实现这个目标；接受恩特卡韦治疗的患者，HBeAg阳性的患者，67%的患者可以实现这个目标，HBeAg阴性的患者，90%的患者可以实现这个目标；接受替比夫定治疗的患者，HBeAg阳性的患者，60%的患者可以实现这个目标，HBeAg阴性的患者，88%的患者可以实现这个目标；接受替诺福韦治疗的患者，HBeAg阳性的患者，76%的患者可以实现这个目标，HBeAg阴性的患者，93%的患者可以实现这个目标。

 

由上可见，对于HBeAg阳性的患者，现有的西医疗法，一年内的HBV-DNA低于阀值的比例依然不能让人满意，最高也只有替诺福韦的76%，那么中医疗法一年内HBV-DNA低于阀值的比例是多少呢？目前尚没有大规模的统计学分析报告。从我个人接手的病例看，有3个月达到目标的，也有6个月达到目标的，但是，中医所遇到的问题是，由于没有资金支持，只能对动辄需要几个亿美元的多中心随机对照研究望洋生叹！而且我悲观地认为，由于没有中医经典方无法得到专利保护，所以，也不会有任何药企有任何动力来投入做这个试验。所以这个试验是遥遥无期了！

 

所以，中医个人能做的只是尽力帮助向自己寻求治疗的患者，当然，愿意像服用西药一样持续服用1年以上中药的患者，寥寥无几。所以，中医必须要让患者在2个月内见到HBV-DNA持续下降的效果，他们才会有动力继续治疗下去。

 

 

 

3、第三个目标：HBeAg转阴

 

HBeAg，又叫乙型肝炎E抗原，是乙肝病毒核心颗粒中的一种可溶性蛋白质。

 

HBeAg的出现与病毒高水平复制初始相一致，HBeAg阳性提升能够在血循环中检测到完整的病毒颗粒和HBV-DNA（不能合成HBeAg的前核心区突变，也就是出现了分子变异的患者例外）。

 

也就是说HBeAg是病毒高水平复制的象征，也是大三阳和小三阳之间的分野，在大三阳中HBeAg是阳性，在小三阳中HBeAg是阴性，HBeAg阳性意味着病毒复制处于比较活跃的状态。

 

现代研究发现HBV基因组会发生变异，HBeAg的HBV DNA区域位于前C区，其中一些变异会使得前C区出现变异，且不能分泌HBeAg。这些患者虽然HBeAg为阴性，但是HBV-DNA依然处于高复制的状态，这类患者极易进展为肝硬化，所以判断病毒是否处于活跃状态，不能以HBeAg为金指标，而必须以HBV-DNA<1x10的3次方拷贝/ml为金指标。

 

当然， HBeAg转阴且抗-HBe转阳，称为 HBeAg血清学转换，它依然是现代抗乙肝病毒药物的目标之一，一般来说，即使是干扰素或者核苷类药物，也需要持续使用2年后才能实现这个目标。拉夫米定口服5年达到50%，阿德福韦口服3年达到43%，恩特卡韦2年可以达到31%,6年可以达到44%，替比夫定2年可以达到30%，替诺福韦5年可以达到40%。

 

由于没有大规模的数据支撑，以及部分患者和部分中医师笃信一剂知,二剂已,三剂服后瘥，所以鲜有患者像服用西药一样坚持服用中药五年，所以最有效的中医方案治疗慢性乙型肝炎的 HBeAg转阴效率究竟是多少，患者耐受性如何，病毒耐药率是多少，HBeAg血清学转换率是多少，这些问题目前都没有答案。

 

而且由于研发中医复方类产品，很难得到专利保护（厂家加一味或者减一味药，专利就失效了，研发者的心血瞬间荡然无存），再加上国内药企不太愿意投入资金去开发原研药，所以，对于这些问题，我悲观地感觉，很难看到答案了。

 

但是，我们日常接诊患者，依然要尽量以实现上述三个小目标为我们的治疗终点。

 

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