21世纪以前，局部晚期头颈癌患者的非手术治疗方法是根治性放疗。之后众多研究支持非常规分割放疗以及同步放化疗方案。头颈癌化疗的荟萃分析证实，与单纯放疗相比，放疗同步铂类化疗可提高患者的总生存率。但这些试验主要招募的是身体状况较好的患者，化疗获益也似乎仅限于≤70岁的患者。2006年的一项试验表明，与单纯放疗相比，西妥昔单抗联合放疗也能改善总生存，也再次表明了主要受益群体为PS评分较好的更年轻患者（<65岁）。
之后多项试验显示以顺铂为基础的同步放化疗方案优于西妥昔单抗+放疗的方案。尽管如此，头颈癌的临床决策仍面临挑战，因为这是一组复杂的生物学异质性肿瘤，老年患者群体往往受到多种共患病的影响，使得许多患者不适合接受高剂量顺铂治疗。
非常规分割放疗
在20世纪70年代和80年代，晚期头颈癌采取根治性放射治疗（66-70gy）是一种标准治疗方法。放射生物学模型提示非常规分割放疗方案的益处，催生了一系列常规分割放疗对比非常规分割放疗方案的临床试验，后者主要使用的是加速和超分割技术。
DAHANCA 6和7试验纳入了1476例晚期头颈癌患者，比较了常规分割（周分割数5）和加速分割（周分割数6），结果显示加速分割可提高局部肿瘤控制率10%，同时缩短治疗时间1周。头颈部鳞状细胞癌放射治疗的荟萃分析纳入了33项试验，包括11,423名患者，结果发现非常规分割放疗的5年生存率和10年生存率更优。
同步放化疗
从1965年到2000年，在头颈癌患者中有超过80项比较单纯放疗和放疗联合化疗的临床试验。MACH-NC 荟萃分析表明，接受化疗的患者5年生存率绝对获益为4.5%，而接受同步放化疗的患者的生存期获益最大（6.5%）。荟萃分析显示，随着患者年龄的增加，化疗的获益逐渐减少。
然而，放化疗方案中顺铂的最佳剂量和疗程仍不确定。高剂量顺铂（100mg/m2，每3周一次）是否优于低剂量方案（40mg/m2，每周一次）？一项随机试验显示，低剂量方案（30mg/m2，每周一次），与100mg/m2（每3周一次）的方案相比，前者的结果更差。一项来自日本的随机试验比较了术后给予40mg/m2（每周一次）和100mg/m2（每3周一次）的方案，显示出了非劣效性。这仍然是一个悬而未决的问题。
大多数的临床研究是以顺铂为基础的同步放化疗方案，但卡铂+放疗也显示出了相比单独放疗的益处。MACH-NC 荟萃分析和其他回顾性数据表明，卡铂+放疗与以顺铂为基础的同步放化疗方案的疗效相当，但也有其他研究显示，与卡铂同步放疗方案相比，顺铂同步放疗改善了至疾病进展时间、中位总生存和3年总生存率。因此，以顺铂为基础的同步放化疗仍然是标准疗法。
西妥昔单抗 vs 顺铂
基于Bonner等的III期试验，西妥昔单抗被批准联合放疗用于晚期头颈癌。这项试验证明了放疗添加西妥昔单抗对局部疾病控制和无进展生存期的益处，3年和5年总生存率也有获益。亚组分析表明，西妥昔单抗对更年轻的患者（<65岁）和Karnofsky评分较高（90-100）的患者更有益。
RTOG 1016是一项非劣效性试验，在HPV阳性的头颈癌患者中对比顺铂同步放疗方案和西妥昔单抗联合放疗的方案。共纳入了987名局部晚期头颈癌患者，结果显示，西妥昔单抗组未达到非劣效标准。与西妥昔单抗组相比，顺铂同步放疗组的5年OS、5年PFS均更好。De-ESCALaTE试验也有类似的设计，比较了高剂量顺铂或西妥昔单抗联合放疗的疗效，结果也显示，顺铂组的2年复发率较低、2年OS更佳。ARTSCAN III试验证实了上述两个试验的主要发现，表明顺铂方案更优。
不适合顺铂治疗的患者，怎么办？
对于某些局部晚期头颈癌患者，非手术治疗的标准治疗方案是放疗（70 Gy）同步顺铂化疗，每3周一次的100 mg/m2方案或每周一次的40mg/m2方案。然而，这些患者通常是PS状况较好的患者，而根据年龄、PS评分和合并症（如肾功能不全）等因素，全球大约30％的头颈癌患者可能不符合顺铂治疗。对于不适合使用顺铂的患者，需要考虑替代治疗方法。
一般来说，应谨慎对患者使用高剂量顺铂。70岁及以上的患者中，顺铂的药代动力学会有所变化，但这并不是绝对禁忌症。来自MACH-NC研究的亚组分析表明，顺铂化疗的获益随着年龄的增长而下降，在临床决策中考虑患者年龄是有价值的，但一些身体状况较好的老年患者或许能够耐受顺铂并从中获益。因此，对于所有患者，评估PS和合并症也很关键。
建议的顺铂绝对禁忌症包括：ECOG评分≥3分，CrCI＜50mL/min，CTCAE分级≥2（听力损失），CTCAE分级≥2（神经系统疾病），对顺铂有超敏反应，怀孕或哺乳，CD4≤200/μL的HIV感染者。其他高风险标准包括：以上器官系统的功能减退，其他器官功能受损，有合并症等。在确定患者是否适合顺铂治疗时，应考虑上述因素。
对于不适合顺铂的患者，可以合理考虑几种选择。顺铂和卡铂均具有增强放疗效果的能力，当高剂量方案存在安全性和耐受性问题时，可以考虑每周一次的小剂量方案。来自SEER-Medicare数据库的分析显示，与西妥昔单抗+放疗相比，顺铂或卡铂为基础的放化疗可改善老年患者(＞65岁)的结局，针对HPV阴性人群的多中心回顾性研究支持了这一发现。这些研究促使了很多机构针对不适合顺铂的患者采用卡铂方案，因为后者的恶心、肾毒性和耳毒性的发生率低于顺铂。也有III期试验支持西妥昔单抗+放疗是另外一种选择。
但上述方案没有和非常规分割放疗做过头对头的比较，后者为不适合系统化疗的患者提供了另外一种选择。Overgaard研究表明，加速分割放疗比常规分割放疗可提高10％的局部控制率，非常接近MACH-NC荟萃分析发现同步化疗所提升的13％获益。对于不能进行系统治疗的PS评分较差的患者，可建议单独放疗，通常也能带来良好的局部控制率。对于PS极差的患者，短疗程大分割放疗方案可缓解疼痛，并能改善吞咽功能数月，是一种可行选择。
参考文献：
J Clin Oncol. 2021; 39(1):7-12.
京东健康互联网医院医学中心
作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。
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