杜氏肌营养不良（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）和贝氏肌营养不良（Becker Muscular Dystrophy, BMD）是两种由X染色体上抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因突变导致的遗传性肌肉疾病，它们的主要区别在于症状的严重程度、发病年龄和疾病进展速度。以下是鉴别两者的一些关键点：

杜氏型肌营养不良 ( Duchenne muscular dystrophy，DMD ) 是一种 X 连锁隐性遗传疾病，发病率约 1/3000～5000 活产男婴［1］。在我国，每年大约 400～500 例 DMD 患儿出生，总计 DMD 患者高达 7～8 万人，是患病人数最高的国家之一。患者最初通常在 2～3 岁时出现临床症状，包括运动发育迟缓、步态异常、易跌倒等，肌肉组织的损伤导致患儿在 8～12 岁时丧失行走能力并伴有多器官系统的受累，同时可出现认知、消化功能障碍以及心肌病等，大约在 20 岁左右需要呼吸机辅助呼吸，20～30 岁时死于呼吸或循环衰竭[2]。

DMD 尚无有效治疗手段，经典的类固醇激素治疗结合多学科的综合评估和管理，可有效延长 DMD 患者独立行走时间，提高患者的生存质量；但类固醇激素治疗伴有肥胖、矮小、骨质疏松等副作用，且不能改变疾病的最终结局。肌肉生长和修复治疗，如干细胞和成肌细胞移植长期安全性和有效性仍不清楚。随着基因技术发展,基因替代、外显子跳跃、基因组编辑、终止密码子通读等基因治疗逐步成为研究热点。而两种基于基因治疗的方法 Ataluren 和 Eteplirsen 已经分别被欧洲药物管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准。但是，这些药物只适用于一小部分患者，其他一些潜在的治疗方法都处于临床试验的晚期。

1.基因代替治疗

基因替代治疗是在 DMD 患者的基因组中插入外源的功能性 DMD 基因，从而恢复 DMD 患者骨骼肌、心肌细胞表达有功能的抗肌萎缩蛋白。腺相关病毒（AAV）具有肌细胞取向性，可以作为 DMD 基因载体。有研究表明在金毛犬肌营养不良症 （golden retrievermuscular dystrophy，GRMD）的犬模型中也实现了肌肉功能改善[3]。目前，针对 AAV 介导的微型抗肌萎缩蛋白基因治疗正开展多项临床试验，也有研究通过双重腺相关病毒技术[4]和慢病毒载体[5]提高基因载体的容量，有望装载全长的 DMD 基因。基因替代治疗不适用于体内含有抗 AAV 抗体的患者，这类患者约占所有 DMD 的 50%[6]，且按照治疗 DMD 所需的病毒载体量，AAV 制造耗时且成本昂贵。另外，转基因在体内究竟能表达多长时间仍不可知，故此法尚未得到人体临床验证。

2.外显子跳跃

外显子跳跃治疗是利用特异性反义寡核苷酸在 DMD 基因前信使 RNA 剪接过程中，排除特定外显子以重建阅读框，将突变类型纠正为整码突变，这样大多数 DMD 患者在理论上可以产生截短的、但功能正常的 Dys，是 DMD 治疗的又一策略[7]。约 80％的 DMD 突变可以通过跳跃 1 到 2 个特定的外显子纠正突变类型来恢复阅读框[8]，其中，51 号外显子的跳跃可治疗约 13％的 DMD 患者[9]。Eteplirsen 是专门为 51 号外显子设计的一种反义寡核苷酸，2016 年 9 月美国 FDA 批准其用 DMD 治疗，这是首个通过 FDA 批准的 DMD 基因治疗药物。I、Ⅱ期临床试验已经证实了 Eteplirsen 的安全性和耐受性，并在开放性非盲实验中进行的Ⅲ期临床试验，多数患者步行能力明显改善，对其进行肌肉活检发现 Dys 和抗肌萎缩蛋白糖蛋白复合物的表达恢复[10]。经过 3 年的持续治疗和随访显示，患者行走功能持续稳定，没有明显治疗相关副作用[11]，证实 Eteplirsen 可以改善患者运动，延缓呼吸功能的下降[12]。

Drisapersen 也是一种能够跳跃 5l 号外显子的反义寡核苷酸，在近 300 名 DMD 患者中进行的一项非盲试验和三项安慰剂对照试验[13，14]，结果显示，Drisapersen 治疗 48 周后，治疗组中年龄为 6～8 岁患儿比安慰剂组 6 分钟步行距离（6MWT）有所延长[13]；但是在全年龄段的所有 DMD 患儿中，治疗组和安慰剂组的 6MWT 无显著性差异[14]。另外，Drisapersen 治疗会有注射部位局部反应、一过性蛋白尿和发热等不良反应。最终 Drisapersen 未获得 FDA 和 EMA 的批准。

3.基因组编辑

CRISPR ( Clusteredregularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR )蛋白是一类利用 CRISPR 序列指导基因组剪切的酶。通过非同源末端连接去除 DNA 片段或通过同源定向修复添加/替换 DNA 片段。CRISPR 基因组编辑技术具有治疗 DMD 的潜在价值，小型/微型肌营养不良蛋白是 Dystrophin 蛋白的截短版本，通过 CRISPR 可将 DMD 变成轻度 BMD[15]。

2018 年，AmoasiiL 等[16]首次成功利用 CRISPR/Cas9 技术对 50 号外显子缺失的 DMD 犬模型完成外显子跳跃治疗。次年，Min YL 等[17]通过向 44 号外显子缺失的小鼠模型中注射重组 AAV 包装的 Cas9 核酸酶和单向导 RNA，可以恢复抗肌营养不良蛋白表达以及肌肉收缩能力的改善。这些研究表明，CRISPR-Cas 系统可以用于纠正导致 DMD 的多种遗传突变，并为永久纠正 DMD 提供了潜在的基因治疗前景。

然而，目前基因编辑治疗仍处于体外细胞和动物实验阶段，对于应用于人体的安全性和有效性还需进一步临床试验证实。

4.终止密码子通读治疗

无义突变是单碱基突变导致终止密码子提前出现，核糖体亚单位解离并终止蛋白质翻译，DMD 无义突变患者占总患者人群的 10% ～ 15%[18]。无义突变通读疗法是通过与核糖体结合，阻止原终止突变信号的识别，从而跳过这个错误的终止子，诱导这些提前出现的终止密码子通读，从而继续翻译出全长的抗肌萎缩蛋白。在 mdx 小鼠中，庆大霉素等抑制无义突变的药物可诱导肌膜中肌营养不良蛋白的高表达，增加抗收缩诱导的损伤能力[19]。但庆大霉素的耳毒性和肾毒性限制了在 DMD 治疗中的应用。高通量筛选已经确定了 Ataluren（PTC124，商品名 tranlsarna）为一种蛋白修复药物，能够降低核糖体对过早终止密码子的敏感性，具有潜在的终止密码子读取能力，造成所谓“终止密码子通读”[20]，且具有

比庆大霉素更好的安全性。

一项治疗前后的比较研究发现，Ataluren 可使 Dys 表达增加 11％[21]。Bushby K 等 [22]进行了一项随机双盲多中心试验，174 例 5～20 岁的无义突变 DMD 的男性患儿，接受了为期 48 周的 Ataluren 治疗，治疗中无严重不良事件报道，Ataluren 具有良好的安全性与耐受性，40mg·（kg·d）-1 剂量治疗组比对照组 6MWT 增加了 31.3 m。2014 年 EMA 对年龄≥5 岁的无义突变患者予以有条件批准使用 Ataluren 治疗。Ataluren 的主要缺点是只适用于具有无义突变的个体（约 13%的 DMD 患者[23]），并且与其他治疗罕见疾病的药物一样，价格昂贵。由于代理商的市场和价格在每个国家都是单独协商的，因此 Ataluren 目前只在欧洲个别国家应用。

杜氏型肌营养不良症（duchenne muscular dystrophy， DMD）是一种 X-连锁隐性遗传病，通常男性患病，主要表现为四肢近端和骨盆带、肩胛带肌肉无力和萎缩，下肢重于上肢，疾病晚期常出现下肢甚至四肢瘫痪。警察梦男孩邹骏億就是这种病。

我们在临床治疗中发现造成 DMD 瘫痪的主要原因有二，一是下肢力量下降，肌肉萎缩，不足以支持行走；二是严重的关节肌腱的挛缩变形，尤其是膝关节和踝关节的挛缩变形，影响了下肢的行走功能，甚至成为部分患者瘫痪的直接原因。所以，瘫痪 DMD 患者的治疗，主要关注两项内容，一是肢体肌肉力量的增加，二是关节功能的正常。

河北以岭医院肌萎缩专科在临床治疗过程中，从奇经论治本病，可较好改善患者肢体肌肉的力量，使患者行走平稳，速度加快。瘫痪的患者，同样也可以增加肌肉力量。但是，有些患者肌肉力量的增加却仍不能独立站立行走，原因是关节肌腱的挛缩变形，而此变化单纯药物治疗难以迅速纠正。所以，我们在治疗体系中引入系统规范的康复训练以辅助治疗，并收到了较好效果。通过康复训练，患者关节变形改善，肌腱挛缩减轻，关节功能得到恢复。

当然，瘫痪患者能再次站立起来，不是一件容易的事，但经过努力，应用中药改善四肢力量，经康复训练改善关节功能，使挛缩变形的肌肉肌腱得到恢复，并经过系统的站立、平衡、移步、行走训练，一部分患者确可以重新站立行走，也是难能可贵的，是我们中医药治疗的优势所在。

瘫痪了的警察梦男孩邹骏億就是经过这些治疗重新站立行走的，希望家长们不要因为孩子瘫痪了就放弃治疗，给孩子一个站起来的机会。

杜氏型肌营养不良是 X 连锁隐性遗传，男孩发病，女性正常或携带基因，所以，患病者家庭要注意优生优育。

首先，确定患者是否杜氏型肌营养不良，目前通过基因检测实现。但是，需要找专业医生咨询，选择合适方法及套餐，用最少的钱解决问题。并找医生咨询分析结论。

其次，结果分析时医生的专业水平很重要，不专业医生不能给出正确的判断及建议，将影响优生优育效果。

第三，确定患者是杜氏型肌营养不良，要做母亲的验证和患者姐妹的验证，如果验证结果没有基因携带，生育下一代相对安全（但也有 10%左右染色体嵌合特殊情况需要注意）。如果母亲或姐妹是基因携带者，则携带异常基因女性生育前需要行产前诊断，尽量避免生育患病男孩。

第四，产前诊断目前主要通过抽取羊水（或绒毛）进行胎儿基因分析，以确定胎儿是否患病男性、正常男性或女性基因携带、正常女性，给出生育及停止妊娠的建议。

第五，基因分析和产前诊断均为专业性极强领域，一定找专业医师咨询，听取建议，切记盲目检测，不仅浪费资金，还有可能影响结果分析和优生优育结果。

Becker 型肌营养不良症(BMD)在临床上十分少见，据统计男婴中BMD的发病率约为1.9万分之一。它与Duchenne型肌营养不良的共同点是均伴有肌无力、肌酶显著升高及腓肠肌假性肥大，不同之处在于前者症状轻、进展慢，且发病晚，通常16岁以后仍可行走，能保持至成年甚至老年，肌肉活检行dys抗体染色可见部分肌肉染色阳性；而后者发病早，常3-5岁起病，进展快，常12岁后便不能行走，20岁左右死于心肺衰竭，行dys抗体染色阴性 。 此外研究显示BMD患者心脏受累更多见，约60%-70%的轻症BMD患者存在心肌损害，考虑可能是与该类患者仍能进行剧烈活动从而增加心脏做工，加重对Dystrophin异常的心肌细胞 损 伤 。

 

Emery-Dreifuss 型肌营养不良：临床罕见，本病是一种 X-连锁遗传病，基因在 X 染色体短臂 2 区 8 带（Xq28），突变基因编码 Emerin 蛋白。但亦有呈常染色体显性和隐性遗传的患者。突变的基因编码核膜蛋白 LaminA 和 LaminC。
起病年龄 2-15 岁，临床特征是下肢肌肉无力，关节挛缩和心脏受累。肘、颈关节挛缩，数年后出现足尖走路和双下肢远端无力的特殊步态。由于脊柱出现强直，故弯腰低头，转身困难。上肢常累及肱二头肌，肱三头肌和腓骨肌群。但不伴有腓肠肌假性肥大，偶可见前臂肌的假性肥大。进行性肢体无力导致患儿在 30 岁以后丧失行走能力。腱反射消失，智力正常。本病可伴有心脏传导功能障碍，患儿常因心脏病致死，未及时诊治的 EDMD 患儿猝死率高达 40%，故早期诊断及时纠正心脏并发症非常重要。本病患儿激酶仅升高 2-10 倍，肌肉病理显示萎缩性肌肉病理变化，1 型纤维占优势，但这些均是非特异性改变，确诊还是依靠基因学的检查。

一.技术获批一览

1.AI版甲状腺超声分析和报告软件

获批器械：甲状腺超声分析和报告软件

获批时间：2024 年 9 月 17 日

临床应用：用于甲状腺超声图像中结节的检测，并根据美国放射学会（ACR）的 TI - RADS 评级系统对每个结节进行自动分类，自动生成完整的工作表，并在临床医生审查和批准后将初步印象发送到放射学报告系统

获批公司：See - Mode Technologies

2.AI颈椎骨折工具获批

获批器械：CINA - CSpine（用于检测颈椎骨折的人工智能工具）

获批时间：2024 年 9 月 19 日 

临床应用：用于从 CT 图像中支持颈椎骨折的检测和分诊 获批公司：Avicenna.AI

二.新药获批一览

1.乳腺癌新药获批，可降低早期乳腺癌复发风险

获批药物：ribociclib，瑞博西尼 

获批时间：2024 年 9 月 17 日 

适应证：

• 与芳香化酶抑制剂（AI）联合用于辅助治疗激素受体阳性 / 人表皮生长因子受体 2 阴性（HR+/HER2 -）且复发风险高的 II 期和 III 期早期乳腺癌（EBC）患者，包括淋巴结阴性（N0）疾病患者。
• 用于治疗 HR+/HER2 - 的晚期或转移性乳腺癌（MBC），与以下药物联合使用：
  • 作为初始内分泌治疗与 AI 联合使用；
  • 作为初始内分泌治疗或在内分泌治疗疾病进展后与氟维司群联合使用。

获批公司：Novartis（诺华）

2.FDA批准HER2过表达乳腺癌新药

获批药物：曲妥珠单抗（trastuzumab ） 

获批时间：

• 150mg 剂量：2024 年 4 月 25 日
• 420mg 剂量：2024 年 9 月 18 日 适应证：
• 用于辅助治疗成人 HER2 过表达的乳腺癌，包括：
  • 作为含有多柔比星、环磷酰胺以及紫杉醇或多西他赛的治疗方案的一部分。
  • 作为多西他赛和卡铂治疗方案的一部分。
  • 在基于多模式蒽环类药物治疗后的单药治疗。
• 用于治疗 HER2 过表达的转移性乳腺癌，包括：
  • 与紫杉醇联合用于 HER2 过表达的转移性乳腺癌的一线治疗。
  • 作为单药用于治疗接受过一种或多种化疗方案的 HER2 过表达的乳腺癌患者。
• 用于治疗 HER2 过表达的转移性胃或胃食管交界腺癌，与顺铂和卡培他滨或 5 - 氟尿嘧啶联合使用，用于未接受过转移性疾病治疗的患者。 获批公司：Accord BioPharma, Inc.

3.大大降低肺癌风险，强生新药获批

获批药物：埃万妥单抗（amivantamab） 

获批时间：2024 年 9 月 19 日 

适应证：与标准化疗（卡铂和培美曲塞）联合，用于治疗患有表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失（ex19del）或 L858R 替代突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者，这些患者在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间或之后疾病进展 

获批公司：Johnson & Johnson（强生）

2024年9月19日，强生宣布埃万妥单抗与标准化疗（卡铂和培美曲塞）联合治疗获批FDA^[1]，适应证为患有表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失（ex19del）或L858R替代突变的局部晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者，且这些患者在已接受/接受过 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 治疗期间。

这项获批基于MARIPOSA-2 研究，据强生官网报道，这也是今年获批的第四个适应证。

MARIPOSA-2 研究是一项开放标签、随机Ⅲ期研究，研究的主要目的是评估在奥希替尼治疗失败后的局部晚期或转移性表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失（Exon 19del）或L858R 替代型非NSCLC患者中，埃万妥单抗与标准化疗的疗效。研究的主要结果包括无进展生存期（PFS）^[2]。

从研究结果来看，与单独化疗相比，埃万妥单抗联合化疗将疾病进展或死亡的风险（无进展生存期 [PFS]）降低了 52%。且接受埃万妥单抗联合化疗的患者的中位 PFS 为 6.3 个月，而单独化疗的患者为 4.2 个月。此外，埃万妥单抗组的确认总缓解率 （ORR） 为 53%，而单独化疗为 29%^[3]。埃万妥单抗联合化疗也被纳入NCCN指南^[1]。

再回归到这个药物本身，埃万妥单抗是一种双特异性抗体，可与肿瘤细胞表面的EGFR和MET的结构域结合，进而通过抗体依赖性细胞毒性 （ADCC） 和胞吞作用机制分别靶向这些细胞，以被免疫效应细胞（如自然杀伤细胞和巨噬细胞）破坏^[4]。目前FDA更新的说明书种，其适应证包括：

1.1 表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 替代突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗

1.2 表皮生长因子受体（EGFR）外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗
经 FDA 批准的检测方法检测，RYBREVANT 适用于与卡铂和培美曲塞联合，用于患有表皮生长因子受体（EGFR）外显子 20 插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者的一线治疗。

1.3 既往接受过治疗的表皮生长因子受体（EGFR）外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。

此外，应用该药时还要注意下列事项：

输液相关反应

该药可引发输液相关反应（IRR）；输液相关反应的体征和症状包括呼吸困难、潮红、发热、寒颤、恶心、胸部不适、低血压和呕吐。输液相关反应发作的中位时间约为1小时。

间质性肺病/肺炎

该药可导致严重且致命的间质性肺病（ILD）/肺炎。

同时使用该药和拉泽替尼（Lazertinib）时的静脉血栓栓塞（VTE）事件

该药与拉泽替尼联合使用可引发严重且致命的静脉血栓栓塞（VTE）事件，包括深静脉血栓形成和肺栓塞。这些事件大多发生在治疗的前四个月内。

皮肤不良反应

该药可引起严重皮疹，包括中毒性表皮坏死松解症（TEN）、痤疮样皮炎、瘙痒和皮肤干燥。

眼毒性

该药可导致眼毒性，包括角膜炎、睑缘炎、干眼症状、结膜发红、视力模糊、视力损害、眼痒、眼部瘙痒和葡萄膜炎。

胚胎 - 胎儿毒性

基于其作用机制和动物模型的研究结果，该药用于孕妇时可能对胎儿造成伤害。将其他表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂分子用于怀孕动物时，已导致胚胎 - 胎儿发育受损、胚胎致死和流产的发生率增加。告知有生育潜力的女性胎儿面临的潜在风险。建议有生育潜力的女性患者在接受该药治疗期间以及最后一剂该药用药后3个月内采取有效的避孕措施。

最后再来看一下公司信息：强生公司成立于1886年，是全球最具综合性、业务分布范围广的医疗健康产品企业之一，业务覆盖医疗科技和创新制药，总部位于美国新泽西州新布仑兹维克市。2023年，强生顺利完成消费者健康业务分拆，并宣布品牌焕新，将旗下医疗科技和创新制药两大业务整合至强生名下，开启百年强生的崭新征程。

参考文献：
1.RYBREVANT®(amivantamab-vmjw) plus standard of care approved in the U.S. as first and only targeted regimen to cut risk of disease progression by more than half in second-line EGFR-mutated advanced lung cancer

2.A Study of Amivantamab and Lazertinib in Combination With Platinum-Based Chemotherapy Compared With Platinum-Based Chemotherapy in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-Mutated Locally Advanced or Metastatic Non- Small Cell Lung Cancer After Osimertinib Failure (MARIPOSA-2)

3.Passaro A, Wang J, et al; MARIPOSA-2 Investigators. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study. Ann Oncol. 2024 Jan;35(1):77-90. doi: 10.1016/j.annonc.2023.10.117. Epub 2023 Oct 23. PMID: 37879444.

4.Product Information:RYBREVANT- amivantamab injection，Janssen Biotech, Inc.Updated August 23, 2024

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