应用姜黄素可避免药物的不稳定性和低生物利用度，为疾病的治疗提供临床效益。

3.3 没食子酸酯如上所述，没食子酸酯作为儿茶素类物质的一种，可作为一种抗炎/抗氧化剂来防止紫外线 B 诱发的皮肤癌变。它在小鼠模型中对 UVB 导致的非恶性角化瘤和 cSCC 均具有保护作用[59]。然而，目前未有评估没食子酸酯作为局部治疗皮肤癌效果的临床研究。

3.4 桦木酸桦木酸及其相关分子包括桦木素、齐墩果酸、黄豆醇和红血球醇，它们都是天然存在的五环三萜类化合物，存在于白桦树的树皮中。其中桦木酸已被发现在体外具有抗肿瘤特性。最近的一项研究[60]对 14 例 AK 患者进行局部应用以白桦素为基础成分的油凝胶治疗。3 个月后，64%的 AK 患者病灶清除。然而，在另一项随机试验[61]发现: 桦木酸配方制剂对 AK 清除率最低，且与治疗频率无关。因此，还需进一步的试验来了解局部应用桦木酸配方制剂在治疗 AK 方面是否有效。

3 AK/cSCC 新型局部药物

3.1 姜辣素 姜辣素是生姜中的一种主要成分。它最初在小鼠皮肤癌模型中显示出强大的抗肿瘤活性[53]。 虽然有学者[54]正在探讨口服姜辣素预防结直肠癌的效果，但目前尚无研究其作为局部治疗在预防 原位 AK/cSCC 中的作用。

3.2 姜黄素 姜黄素主要从姜黄根茎中分离提取，具有多种药理活性，如抗炎、抗氧化和抗肿瘤等，可在多种医学领域中发挥有益的作用[55]。在早期的临床试验中发现，局部应用姜黄素可改善皮肤癌的瘙痒症状，并可使 10%的患者的病变减少[56]。进一步的实验[57]表明:姜黄素在 cSCC 小鼠模型中也具有抗肿瘤作用。虽然姜黄素稳定性和药代动力学参数较差，但已有研究[58]发现姜黄素在含有人鳞

2.2 BIL-010t

BIL-010t 是一种以 nfP2X7 为靶点的多克隆抗体。nf P2X7 是 ATP 钙通道 P2X7 的一个变体，其表位可与隐藏于正常细胞中的癌细胞抗体结合。局部使用含有 10%山羊抗体 nfp2x7 乳膏，每天 2 次，持续 28 d，可使 65%表浅型 BCC 患者的病灶缩小[50]。目前，局部应用 BIL-010t 治疗局部进展性 BCC 已成为研究热点。

2.3 Patidegib

Patidegib 又称为 Saridegib 或 IPI-926，是天然生物碱环巴胺的半合成衍生物，Hedgehog 信号通路的一个组成部分。细胞中 Patched 受体蛋白 1 发生基 因突变，激活 Hedgehog 信号通路中 Smoothen 蛋白的表达是 BCC 的主要发病机制，而 Patidegib 可作为 Hedgehog 信号通路的拮抗剂，通过抑制 Smoothen 蛋白受体，避免肿瘤的发生[51]。Gorlin 综合征又称 痣样基底细胞癌综合征，是一种以 Patched 受体蛋白 1 突变为特征的遗传病。局部使用 Patidegib 凝胶 治疗后的 Gorlin 综合征患者出现新发病灶的概率比安慰剂对照组减少 3 倍[52]。

一项 III 期试验[42](547 例面部/头皮 AKs 和 458 例躯干/肢体 AKs )表明: IM 治疗导致病变部分清除 率为 49.1%~63.9%，完全清除率为 34.1%~42.2%， 明显高于安慰剂对照组(3.7%~4.7%)。因此，IM 可 能与 5-FU 和 IMQ 疗效相近。然而，最近的一项 IV 期研究发现 IM 治疗存在较高的复发率[43]。

这项大型随机对照试验(624 例 AKs )比较了 5% 5-FU，5% IMQ，MAL-PDT 和 0.015% IM 的治疗效果。尽管 使用 0.015% IM 治疗的依从性水平极高(98.7%)， 但 12 个月后复发率接近 72%，这与 5-FU(25.3%)、 IMQ(46.1%)和 MAL-PDT(62.3%)形成了鲜明的对 比。因此 IM 治疗或许应在其他治疗方式不可用或 患者难以坚持给药计划的情况下使用。

在治疗 cSCC 方面，ALA/MAL- PDT(2 次，间隔 2 周)均有效，治疗 6 个月后 70%以上的患者病灶完全清除[35]。

然而另一项研究[36]表明:虽然经 MAL/PDT(1 次/周，共 3 个月)治疗的 89%的病灶在 3 个月后完全清除，但其中 53.8%在 43.5 个月后复发。因此，PDT 对 cSCC 的治疗效果不一，需要进一步的研究来解决在原位 SCC 中使用 PDT 的问题，以减少治疗后病变的复发。

由于 ALA 对皮肤的渗透率较低，因此 ALA-PDT 对黑色素瘤的治疗还有待证实。

ALA-PDT 治疗转基因小鼠黑色素瘤模型没有实际疗效，也未能阻止肿瘤转移[37]。然而，最近的一项研究[38]在自发转移的黑色素瘤异体移植模型中发现:包裹在透明质酸纳米颗粒中的 ALA 与 PDT 联合使用治疗有效率为 83%，并阻止了肿瘤转移。ALA 的另一种纳米制剂目前正用于 LM 试验中，但尚未公布结果。

PDT 也被用于治疗 AK、cSCC。20% ALA-蓝光 PDT 和 10% ALA-红光 PDT 已被批准用于多个地区的 AKs 治疗，16.8% MAL-红光 PDT 也在美国被批 准用于治疗 AKs 和鲍温病。虽然 ALA/MAL-PDT 具 有较好的耐受性，但可产生疼痛和红斑等不良反 应，这导致部分患者无法坚持完成整个疗程[32]。

更重要的是，复发率高也是该治疗方法的一个严 峻问题。一项 III 期研究(243 例)[33]发现:在接受 20%ALA-PDT 治疗(2 次，间隔 8 周)12 周后 89%的 AKs 患者病情明显好转，在随后的 IV 期试验(101 例)中，虽然在接受 ALA-PDT 治疗(1 次，60%患者 间隔 1 个月进行第二次治疗)4 个月后有 86%AKs 治 愈，但在长时间的随访中发现有 19%的患者出现 了复发的情况[34]。

1.3 PDT PDT 最近已被用于皮肤癌治疗。目前通常选择 5-氨酮戊酸散(5-aminolevulinic acid，ALA )或它的甲基衍生物作为光敏剂，在特定波长的光作用下被激活，产生并释放活性氧，破坏细胞膜，使其代谢功能障碍，最终导致细胞死亡[28]。

与其他 BCC 亚型相比，表浅型 BCC 似乎对 PDT 更加敏感。多项研究[29-30]表明其治愈率为 70%~100%。在复发率方面，196 例表浅型 BCCs 的随机试验中 MAL-PDT(2 次，间隔 1 周)和手术切除疗效的比较表明，12 个月后随访的复发率分别为 9%和 0%[31]。另一项 601 例表浅型 BCCs 的随机对照试验中各治疗组的 5 年随访显示: PDT(2 次，间隔 1 周)治疗后复发率远远低于 IMQ 和 5-FU(PDT 为 62.7%，IMQ 为 80.5%，5-FU 为 70.0%)[5]。除此之外，表浅型 BCC 较结节性 BCC 更易发生 PDT 反应[4]。

首次报道IMQ用于LM治疗是在2000年，1名患有LM的88岁男性使用IMQ每天1次，每周3次， 治疗7个月后，病灶完全清除，9个月的随访中也没有发现复发的迹象^[21]。随后的研究报告IMQ的长期疗效。有3项研究报道了IMQ每日治疗LM或原位黑色素瘤的有效率为93%~100%，且复发率极低^[22-24]。但IMQ治疗LM的剂量、疗程尚未达成 共识。研究中的大多数受试者每天使用IMQ至少12周，少数受试者药物应用期较短(6周)，但均可达到70%以上的完全清除率，34个月的随访中也未见复发^[25]。此外，部分患者由于IMQ引起的炎症反应而未坚持每日用药，如1例下眼睑LM患者每3天给予IMQ治疗，6周后病灶完全清除，6个月随访也未见复发^[26]。类似的是，1名患者在94d的疗程中有22d未进行IMQ治疗，治疗后4年仍无复发^[27]。因此，是否遵循每日用药有待考究。

罹患癌症，毫无疑问对每个人都是重大打击。而如果一位患者不幸同时罹患两种癌症，我们可以想象得出他的心情会是怎样的沉重。

但时至今日，癌症早已不再是什么“不治之症”，很多良好的治疗方法，可帮助患者迈过重重困境，预后得到极大提升。

不仅如此，在医疗全球化的今天，中国患者也能通过“海外二诊”服务，快速触达到国际权威专家资源，为自己的治疗保驾护航！

今天的案例主人公李女士，正是一位“海外二诊”的受益者。我们来一起看看她的故事。*为保护隐私，文中患者个人信息均已经脱敏处理。

70岁的李女士在去年年底，因脚底疼痛去医院看病，结果发现脚后跟有一个1厘米的黑色肿物。医生判断是冻疮，于是开了点外用药，李女士也就没有再放在心上。

大概4个月后，真正的噩梦降临：李女士通过影像检查，被诊断为胃癌，而且有了淋巴结转移。 她还出现了多次呕血，病情非常危急。很快,医生为她实施了全胃切除。令人意想不到的是，几天后通过检查，医生发现李女士后脚跟的肿物竟然也是癌症——恶性黑色素瘤。于是大概2个月后，医生又切除了她的足底肿瘤。 

为了降低复发风险，李女士开始了3个周期的化疗联合免疫治疗（替吉奥联合纳武单抗）。

虽然该做的都已做完，但对于李女士来说，恐惧感还远未被消除。因为癌症最令人恐惧的，是其具有“复发转移”的能力 。一旦癌症再次袭来，李女士不知道自己该如何应对。另外，两种癌症的治疗以及术后辅助药物治疗，也让李女士遭遇了一些副作用。比如腹泻、味觉障碍还有体重明显下降的问题。这些对于已经70岁的李女士来说，都很影响生活质量，所以迫切需要解决。

在本次的国际专家“海外二诊”服务中，李女士预约的是来自日本某知名综合性医院肿瘤中心的外科部长医生，他的专长领域既包括肿瘤外科，又包括各类癌症药物疗法、姑息治疗，是一位“内外兼修”的权威专家。在充分了解了李女士既往的病情和治疗经过后，医生很快通过远程会诊的方式，为患者详细解答了当前她的所有问题。

1、 未来如果转移或复发了该怎么办？  

医生：假如您未来不幸出现转移或复发，那么化疗是核心治疗手段。对于单发的孤立转移灶，可以选择手术、放疗来进行局部治疗。

具体化疗方案选择，我按使用的先后顺序列出了3类，当前面的方案失效后，可更换为后面的方案。

一类方案：化疗联合/不联合免疫方案  

• CAPOX (卡培他滨+奥沙利铂)±O药（即免疫药物纳武单抗）
• SOX (替吉奥+奥沙利铂)±O药
• FOLFOX (5-FU+奥沙利铂)±O药

二类方案：化疗联合/不联合抗血管药物方案  

• Taxane (紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇/多西紫杉醇)±雷莫芦单抗

三类方案：化疗方案  

• 曲氟尿苷/盐酸替吡嘧啶
• 伊立替康

  2、N K细胞疗法是否对我有帮助？副作用是否可控？   X医生：目前尚没有证据表明NK细胞疗法对癌症有效，因此不予推荐。

3、口服替吉奥会腹泻，是否需要调整方案？   II/III期胃癌患者术后采用辅助治疗方案，分别为：

• 替吉奥口服 1 年（口服 4 周，停药 2 周，共 8 个疗程或口服 2 周，停药 1 周，共 16个疗程）
• CAPOX (卡培他滨+奥沙利铂) 共半年（每 3 周一次，共 8 个疗程）
• SOX (替吉奥+奥沙利铂) 共半年（每 3 周一次，共 8 个疗程）

这三种方案中，替吉奥方案和CAPOX方案等效，但SOX要优于替吉奥。另外，胃癌术后直接使用纳武单抗免疫治疗无意义。

替吉奥确实会出现腹泻等代表性不良反应，患者可以考虑对症治疗，比如调节肠道的药物、止泻药等缓解副作用。如果副作用太严重，那么可以考虑减少药物剂量。

替吉奥的标准用药剂量为120mg，但用量低于80mg无法达到预期效果。如果当前患者用药为100mg，那么为了降低副作用，可以减少剂量到80mg；但如果目前剂量已经是80mg，则无法进一步降低剂量，此时考虑更换方案为CAPOX方案替代。 如果不良反应严重到干扰日常生活，则患者可以选择停药，持续观察病情变化。

对于无淋巴结转移的II期B和II其C的患者，可选择使用1年帕博丽珠单抗免疫治疗。

4 、术后患者很瘦，味觉障碍，如何调理改善？   通常，手术后患者体重会减轻20%左右。这是患者消化吸收能力低下、促食欲的胃肠激素减少引起的。大约6个月到1年时间，患者可以恢复正常。

味觉障碍可能是抗癌药的副作用引起的，也可能是饮食减少导致缺乏锌等微量元素引起的。建议患者采用少食多餐的方式饮食，每天分5-6次吃饭。在日本，我们有时也会给患者用一些营养补充剂。

另外，也可以考虑采用中草药的对症治疗，改善症状，比如十全大补汤、六君子汤。 会诊结束后，李女士的心情得到了极大的平复。她对自己未来要走的路更清晰了，也对日本专家的细致指导和会诊的快速响应非常满意。