Science Advances：类肝素分子刷修饰的磁驱纳米机器人集群用于体内安全溶栓

近日（2023年11月29日），武汉科技大学2020级硕士生张耀宇（YaoyuZhang）在导师李智（Zhi Li）教授的指导下，联合武汉理工大学材料复合新技术国家重点实验室官建国（JianguoGuan）教授和牟方志（FangzhiMou）研究员团队，在国际顶级期刊Science子刊Science Advances 发表题为“Swarming magnetic nanorobots bio-interfaced by heparinoid-polymer brushes for in vivo safe synergistic thrombolysis”（类肝素分子刷修饰的磁驱纳米机器人集群用于体内安全溶栓）的研究论文。

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）是骨科大手术后发生率较高的并发症，也是患者围手术期死亡及医院内非预期死亡的重要因素之一。发病隐匿、猝死，往往是其严重的临床后果，被称为“沉默杀手”。

针对这一临床难题，上述联合研究团队探索新的溶栓方法，将一种通过在磁性粒子表面修饰类肝素分子刷（PSS）的磁性纳米粒子（MB@PSS）静脉注射进入血管，通过血液循环输送、磁富集到血栓位置前端，然后在交变磁场B(t)作用下组装成纳米机器人（HPB-NRs）集群，导航运动到血栓位置，通过运动靶向药物溶解和机械力的协同作用实现安全高效溶栓。

该研究证明，纳米机器人（HPB-NRs）集群可以快速向血栓部位输送溶栓药物，并深入血栓，通过机械破坏和靶向药物输送的协同效应有效溶栓，且具有生物安全性——为生物医用纳米机器人提供了一种合理的类肝素聚合物分子刷界面设计策略，并为生物医用纳米机器人的药物递送和靶向治疗提供了一个通用平台。此外，该HPB-NRs集群也可望用于治疗更具有挑战性的血栓性疾病，如脑卒中和肺栓塞。

武汉科技大学张耀宇（YaoyuZhang）硕士和武汉理工大学杨满义（ManyiYang）博士为共同第一作者，武汉科技大学为共同第一作者单位，中部战区总医院骨科李智（Zhi Li）副主任医师、武汉理工大学官建国（JianguoGuan）教授和牟方志（FangzhiMou）研究员为共同通讯作者。

该研究论文被期刊网站封面以“Injectable nanobots deliver drugs for targeted therapies”（可注射纳米机器人靶向治疗输送药物）推介，探索了微纳机器人治疗静脉血栓栓塞症的可行性。

原文图1：以MB@PSS纳米粒子为构建模块，说明群集HPB-NRs的生物安全性、载药和靶向溶栓的方案。

 原文图5：体外靶向溶栓。

原文图6：体内靶向溶栓。

基金资助：本研究由国家自然科学基金(no. 52073222和21474078)、国家重点研发项目(no. 52073222和21474078)资助。湖北省自然科学基金项目(no. 2021YFA1201400)，科技部创新人才提升计划(2021)重点领域创新团队(no. 2021YFA1201400)；材料合成与加工先进技术国家重点实验室开放基金(武汉理工大学，2023-KF-5)资助。

该研究更多相关信息：

血管血栓性闭塞会造成严重的组织损伤甚至器官衰竭，导致危及生命的心血管疾病，如心肌梗死、缺血性卒中和静脉血栓栓塞症。它们的诊断仅限于晚期，因此只有一个狭窄的治疗窗。

目前临床上应用最广泛的血栓治疗方法是全身应用溶栓药物，但溶栓药物的半衰期短、失活、生物利用度低、脱靶副作用(过敏反应和组织出血)以及血栓穿透性有限。

微/纳米机器人(MNRs)在液体介质中具有独特的推动力，可以加速药物扩散或通过直接将溶栓药物递送到血栓中进行靶向溶栓。

然而，催化驱动和光驱动的MNRs通常表现出缓慢的推力，只能在高离子强度的生物环境中实现单机器人水平的移动。它们在血栓处蓄积的时间较长，溶栓疗效不佳。因此，它们对于时间关键的溶栓治疗并不理想，尤其是对于急性血栓性疾病。

另一方面，目前已开发的可负载溶栓药物(包括t-PA、尿激酶型纤溶酶原激活剂、肝素和链激酶)的群集磁性MNRs在高离子强度的血液环境中可能存在严重的聚集和随机生物黏附。因此，在进行体内溶栓时，存在全身毒性、二次栓塞等巨大风险，远离临床应用。

在上述研究中，通过将超顺磁性纳米粒子精心嫁接到类肝素- PSS刷上作为构建模块，该研究团队构建了具有生物相容性的群集磁性纳米机器人。在交变磁场B(t)的作用下，这些纳米粒子可以在没有磁场的情况下可逆地转化为单独分散的纳米粒子，并且可以在血流中集体移动，而不会粘附到血管壁。通过机械破坏和靶向给药的协同作用，可在体内进行安全、高效的靶向溶栓。

群集式HPB-NRs通过机械破坏和靶向给药的协同作用，可快速将大量溶栓药物递送到血栓内，并深入血栓内高效地进行溶栓。不移动的药物纳米载体和单一的MNRs通常在靶血栓部位蓄积时间长，也不能有效地穿透由丰富的血小板和排列良好的纤维蛋白组成的血栓。

在他们的策略中，群集NRs是由超顺磁性纳米粒子精心嫁接了类肝素- PSS刷构建的，这些纳米粒子在表面具有丰富的药物结合位点，并具有123.6 mg g(-1)的高t-PA负载能力。

因此，通过强大的集体运动，它们可以在短时间内将大量的溶栓药物递送到血栓中，并增强释放的t-PA的扩散和穿透。另一方面，它们也可以产生机械力来破坏交联的纤维蛋白，促进其在血栓内的深入渗透和药物的现场释放。通过利用机械破坏和靶向给药的协同作用，群集的HPB-NRs可以高效地进行溶栓。

群集式HPB-NRs用于溶栓的主要局限性是构建块仍然较大，导致溶栓任务完成后难以快速生物降解和完全排出体外。因此，有必要减小HPB-NRs构建块的直径，以进一步提高其生物安全性。

此外，当面对复杂曲折小血管中的血栓(如脑血栓)时，群集的HPB-NRs可能需要自主导航，这有望通过开发计算机程序来协调成像设备、人工智能导航规划器和磁场发生器来实现。

总之，上述研究团队开发了一种用于磁性纳米机器人的HPB生物界面策略，可以在体内进行安全有效的溶栓。

实验结果表明，纳米机器人构建块中的HPBs可以赋予纳米机器人较高的表面电荷密度，并且随着介质中离子浓度的增加，表面电荷密度进一步增加。

因此，它们在血液环境中表现出良好的自我抗凝、可逆的无聚集重构、低溶血(4.8%)和较强的抗生物黏附性。这进一步使它们从自身消除了继发性血栓形成的风险。

体内外实验证实，群集载t-PA HPB-NRs可通过协同"运动靶向"给药和机械破坏的方式安全有效地进行溶栓，并可在4 h内完全溶解大鼠模型的股静脉血栓。由于HPB-NRs具有良好的血液相容性和高溶栓效果，预计其也可以安全治疗更具有挑战性的血栓性疾病，如脑卒中和肺栓塞。

此外，它们还可以作为通用的运动平台，负载和递送不同的正电荷或正电荷修饰的药物进行靶向治疗，如靶向肿瘤治疗和感染控制。这项工作为生物医学纳米机器人提供了一种合理的多面HPB生物界面设计策略，并可能在很大程度上促进基于运动MNR的溶栓疗法的发展。

肺栓塞的遗传和获得性风险因素

肺动脉栓塞(PE)和深静脉血栓形成(DVT)存在于静脉血栓栓塞性疾病(VTE)的疾病谱上。当血栓从静脉循环迁移到肺血管系统并停留在肺动脉系统时，就会发生肺动脉栓塞。急性PE的临床表现从无症状偶然被发现到大面积PE导致猝死不等。

19世纪中叶，Rudolph Virchow确定了导致血栓形成的三种风险因素——血流淤滞、血管内皮损伤和高凝血性。所有VTE风险因素都反映了这些潜在的病理生理过程，一般来说，经历VTE的患者至少有一个风险因素。风险因素可以分为遗传因素和获得性（后天）因素。

遗传风险因素

有几种已知的遗传条件可增加静脉血栓栓塞的风险，包括Leiden因子V、凝血酶原基因突变(G20210-A)、抗凝血酶缺陷、蛋白C缺陷和蛋白S缺陷。蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺陷的情况相对少见，但却很严重，它们可使患者静脉血栓发生率增加5- 10倍。Leiden因子V是一种更常见的导致高凝性的突变，它与杂合子血栓栓塞风险增加5倍和纯合子血栓栓塞风险增加10倍相关。最后，在7%的VTE患者中检测到凝血酶原基因突变，使血栓形成的风险增加三倍。

获得性风险因素

众所周知，手术和创伤会增加VTE的风险。特别是骨科手术导致了更高的风险，一半的择期髋关节或膝关节置换术患者在没有预防的情况下发展为VTE。同样，创伤性髋关节骨折患者在术前和术后患VTE的风险更高。增加的风险是由手术期间和手术后的不活动以及手术期间的直接静脉损伤和炎症介导的。药物血栓预防优于机械血栓预防，可减少术后DVT和PE的发生率。与产生促凝剂物质相关的活动性恶性肿瘤使VTE的风险增加了七倍。在一项关于实体和血液恶性肿瘤的大型人群研究中，近2%的患者在癌症诊断后2年内被诊断为VTE，转移性疾病，特别是胰腺癌和结肠癌的VTE率最高。此外，与低级别肿瘤患者相比，高级别肿瘤患者的风险更高。VTE的风险在癌症诊断后不久或开始治疗后最高，重要的是，当癌症缓解时风险降低。

据记录，在住院、关节固定和长时间旅行的患者中，主要由瘀血介导的VTE风险增加已被证实。超过一半的VTE患者最近住院，高达三分之二的住院后VTE发生在住院后的第一个月内，其余患者在未来3个月内发生。在没有手术治疗的情况下，由于骨科损伤导致的关节制动也使VTE的风险增加了两倍，在72小时内。旅行是VTE的一个经常被提及但相对不常见的原因，据估计每百万飞行超过1万公里的旅行者发生4.8例VTE。发生的频率、距离和持续时间之间有直接的关系。

怀孕期间存在天然的高凝血状态，以降低分娩时出血的风险。这是由因子VII、VIII、X、von Willebrand因子和纤维蛋白原的增加以及具有后天活性蛋白C耐药性的蛋白质S减少介导的。怀孕期间VTE率增加4至5倍，分娩后3个月内增加20倍。DVT是PE的四倍，PE在产后更常见。

使用含有雌激素的口服避孕药时，VTE的风险会增加三到四倍。风险在使用的第一年（特别是头3个月）最高，但此后不会增加，并随着停止治疗而消除。绝经后激素替代疗法也会发生类似的风险增加。

随着年龄的增长，抗凝血剂和促凝血剂之间平衡的年龄相关变化介导了静脉血栓栓塞倾向的增加。VTE从40岁和50岁开始增加，在60岁以上的人群中明显增加。随着年龄的增长，活动能力下降，恶性肿瘤、肥胖和其他合并症的发生率升高，这使人们感到困惑。

体重指数（BMI）和VTE之间存在线性关系，与正常体重患者相比，严重肥胖（BMI≥35）患VTE的风险高出六倍。有趣的是，虽然肥胖患者的PE发病率更高，但自相矛盾的是，死亡率低于非肥胖患者。目前还不清楚这是由于身体脂肪增加和内分泌素系统活性增加发挥保护作用还是由于其他机制。

抗磷脂综合征的特征是复发性静脉或动脉血栓形成，DVT和PE是最常见的表现，发生在三分之一的患者中。携带狼疮抗凝血物或抗β2-糖前列丙氨酸I抗体的患者患VTE的风险高5%至8%。

动脉粥样硬化和动脉疾病可能与血小板活化和凝血途径增加介导的静脉血栓栓塞风险增加有关。动脉粥样硬化患者患VTE的风险增加，但这种关系被吸烟、肥胖、糖尿病、高血脂和高血压等常见合并症所混淆。

除了前面讨论的风险因素外，先前的VTE事件增加了复发事件的风险。在非诱发性或特发性事件的患者中，5年复发率可达25%或更高。

 

附：

自然历史

PE的预后取决于阻塞程度和PE的血流动力学影响。大面积PE患者可能面临死亡风险，估计死亡率为25%至65%，次大面积PE患者死亡率为3%至15%，而低风险PE和心功能正常的患者抗凝下死亡率<1%。

在未选择的队列中，5年后静脉血栓栓塞复发的风险估计为20%至25%，在没有明确诱因的队列中高于25%。伴有先天性或后天危险因素的患者复发率也会增加。PE对于功能损害有潜在的长期后果，特别是对于复发性PE患者。

血栓的自然历史是随着时间的推移而消退的。然而，15 - 30%的患者在发病1年后仍有残留血栓。持续性血栓可导致肺血管阻力(PVR)和右心室(RV)压力负荷持续增加，并具有导致功能损害和生活质量下降的生理后果。

“PE后综合征”的定义为呼吸困难、运动不耐受、生活质量下降，心功能、肺动脉血流动力学或肺气体交换不理想。PE后综合征最严重的表现是慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)，估计影响急性PE幸存者的1%至5%。慢性血栓栓塞性疾病(Chronic thromboembolic disease, CTED)是指无肺动脉高压的持续性灌注缺陷，根据米国急性PE的发病率的资料，仅米国估计有35000人患有CTED, 1250人患有CTEPH。

小腿肌间静脉血栓是否严重需要根据具体病情进行评估，不能一概而论。

小腿肌间静脉血栓是位于腓肠肌和比目鱼肌静脉丛的血栓，属于深静脉血栓的周围型。对于部分患者而言，其没有临床症状，也没有合并其他基础疾病，栓塞风险小，一般需要定期复查下肢静脉彩超进行病情的随访评估，这种情况一般不严重。也存在部分患者临床上会出现小腿红肿等症状，且合并基础疾病或需要长期卧床，栓塞风险大，此时若不及时治疗，血栓可能蔓延至深静脉形成深静脉血栓，脱落后可能导致肺栓塞威胁生命，此时是比较严重的，需要及时抗凝治疗。

发现小腿肌间静脉血栓后，患者需要及时咨询专业医师评估病情，防止不良事件的发生。

肾静脉血栓的治疗方法有抗凝治疗、介入治疗以及手术治疗等治疗方法。

1.抗凝治疗：对于急性肾血管内栓塞，可以采用溶栓疗法，常用的药物有尿激酶、链激酶、阿替普酶等。如果是长期的血栓，则是抗凝治疗的主要选择，常用的药物有华法林，低分子肝素等。

2.介入治疗：介入治疗包括导管介入局部药物溶栓及机械切除血栓治疗。

3.手术治疗：如果其他治疗方法无效，或者病情严重，可以考虑进行手术切除。肾静脉血栓的患者建议及时就医，根据患者的病因以及医生的建议选择合适的治疗方法。切忌盲目判断、自行处置，以免造成不良后果。

溶血栓的药物在临床上通常指对血栓有预防治疗的药物，包括溶栓药物、抗血小板药物以及康宁药物。

1.溶栓药物：包括尿激酶、链激酶、组织型纤溶酶原激活剂等。这类药物对于早期急性血栓，尤其是发病72小时内的血栓治疗效果较好，临床上常用于心肌梗死、脑梗死的疾病的治疗，可显著提升生存率改善预后。

2.抗血小板药物：包括阿司匹林、氯吡格雷等。这类药物具有抗血小板聚集的作用，可以抑制血栓形成，可作为心脑血管疾病的治疗，亦可作为预防治疗药物。

3.抗凝药物：主要包括华法林、利伐沙班等。这类抗凝药物可以通过影响凝血过程中的凝血因子，从而阻止凝血过程，防止血栓进一步形成。但需要注意的是，上述药物通常都有导致出血的风险，用药务必在专业医师的指导下进行。

抗血小板药物阿司匹林能预防静脉血栓栓塞吗？

阿司匹林用于静脉血栓栓塞症(VTE)药物预防的临床实践指南总结

学会/年度   VTE适应证   推荐

ACCP/2016

二级预防。

对于无诱因的近端深静脉血栓(DVT)或肺栓塞(PE)患者，在停止抗凝治疗并且无阿司匹林禁忌证的情况下，我们建议使用阿司匹林而非不使用阿司匹林来预防复发性静脉血栓栓塞症(VTE)。

AAOS/2012

择期髋关节或膝关节置换术。

对于接受择期髋关节或膝关节置换术，并且VTE或出血风险不高于手术本身的患者，我们建议使用药物和/或机械压迫装置来预防VTE。

ASH/2019

全髋关节置换(THA)或全膝关节置换(TKA)。

•ASH指南专家组建议使用阿司匹林(ASA)或抗凝剂。在使用抗凝剂时，专家组建议使用DOAC，而非低分子肝素(LMWH)。

专家组建议使用批准使用的任何DOAC。

•如果未使用DOAC，专家组建议使用LMWH而非华法林，并建议使用LMWH而非普通肝素(UFH)。

ESA/2018

髋部骨折，髋关节置换术，膝关节置换术

我们建议使用阿司匹林，因为阿司匹林在治疗上可能不如或与LMWH同样有效

预防THA、TKA和髋部骨折术后DVT和PE的发生。

与其他药物相比，阿司匹林可能与THA、TKA和髋部骨折术后出血更少相关。

在预防其他骨科手术后的DVT和PE方面，阿司匹林可能不如或与LMWH同样有效。

我们不推荐阿司匹林用于普通外科的血栓预防。然而，这种类型的预防可能很有趣，特别是在低收入国家，应该进行适当的研究设计和充分的大规模试验。

NICE/2018

•对于接受择期髋关节置换术，且VTE风险超过出血风险的患者，可提供VTE预防。

选择以下任何一种: LMWH(治疗10 d)，随后服用阿司匹林(75或150 mg) 28 d; 低分子肝素(28 d)

联合抗栓塞长袜(直至出院); 利伐沙班(rivaroxaban)。

•对于接受择期膝关节置换术，且VTE风险超过出血风险的患者，可提供VTE预防。

选择其中任意一种: 阿司匹林(75或150 mg) 14天; 低分子肝素(14 d)联合抗栓塞长袜

(直到出院); rivaroxaban。

•接受免疫调节剂治疗的多发性骨髓瘤患者

对于正在接受沙利度胺、泊马度胺或来那度胺联合类固醇化疗的骨髓瘤患者，应考虑进行药理学VTE预防

选择: 阿司匹林(75 mg或150 mg)或低分子肝素。

SIGN/2010

普通外科患者不推荐阿司匹林作为外科患者VTE预防的唯一药物，其他药物更有效。

由于其他药物对DVT的预防效果更好，阿司匹林不推荐作为骨科患者预防VTE的唯一药物。

当风险评估倾向于使用血栓预防时，应给予UFH、LMWH或磺达肝癸钠。不推荐阿司匹林作为内科患者预防VTE的唯一药物。

AACP, 米国胸科医师学会; AAOS, 米国骨科医师学会; ASA, 乙酰水杨酸; ASH, 米国血液学会; DOAC, 直接口服抗凝剂; ESA，欧洲麻醉学会; NICE, 英国国家卫生和临床优化研究所; SIGN, 苏格兰校际指导网络; UFH, 普通肝素。

风险

在心房颤动患者中开展的长期卒中预防试验很好地评估了阿司匹林与抗凝剂相比的相对出血风险。回顾最近的随机对照试验和随机对照试验的系统综述，使用阿司匹林观察到的大出血发生率高于未接受抗血栓治疗的情况，这一点并不令人意外。在不同适应证下，将阿司匹林与华法林或DOAC进行比较时，有趋势提示阿司匹林引起的出血可能少于抗凝剂，但在大多数研究中，这一差异未达到统计学显著性。在一项对接受抗血小板治疗的65岁以上患者进行的系统综述中，与长期使用抗血小板药物相关的大出血风险非常接近与口服抗凝药相关的风险。总体而言，在RCT中，接受抗血小板治疗的患者中大出血的发生率与接受华法林治疗的患者相同。当然，很难确定阿司匹林(与抗凝剂相比)的安全性获益可能是由于本试验缺乏检测差异的统计学功效。然而，现代抗凝治疗策略的良好安全性(至少在随机试验中)对阿司匹林是抗凝治疗的更安全的长期替代方案这一假设提出了一些质疑。

附：1 静脉血栓形成背后的生理学

止血是血栓形成和血栓降解之间的平衡，是一个严格调节的促凝和抗凝力量系统。当这种平衡被打破时，血栓形成就发生了。历史上，临床医师对动脉和静脉血栓形成的预防和治疗方法略有不同，部分原因是我们感知到的病理生理学差异。

动脉血栓形成是一种以血小板为主的现象，常与动脉粥样硬化损伤和炎症相关。破裂斑块和高剪切力促进血管性血友病因子(von Willebrand factor)的结合和去折叠，刺激血小板聚集和活化。动脉凝块的组织病理学特征是纤维蛋白、白细胞和大量血小板，具有典型的“白色”外观。动脉血栓在临床上最常表现为急性卒中、心肌梗死或外周动脉疾病。

另一方面，静脉血栓形成通常被认为是血浆凝固障碍。静脉血栓富含纤维蛋白，起源于血流较慢的区域，如腿部深静脉。有人提出，内皮被激活并引发级联炎症和凝血途径的激活。在组织病理学上，静脉血栓由纤维蛋白、白细胞和红细胞组成，呈现典型的“红色”外观；血小板不像动脉血栓那样突出。

尽管存在这些差异，但动脉血栓形成和静脉血栓形成之间存在显著的机制重叠。静脉血栓中存在血小板为以下假设提供了生物学依据：在某些情况下，抗血小板治疗可能降低VTE风险。

附：2 阿斯匹林作用机理

乙酰水杨酸，也被称为阿司匹林，是第一个（1897年）生产的合成药物。环氧化酶(COX)同工酶，COX-1和COX-2，催化前列腺素、血栓素和左旋腺素的形成。阿司匹林不可逆地抑制COX活性(主要是COX-1)。抑制COX-1可减少血小板活化和聚集的重要辅因子血栓素A2 (TXA2)的生成。

阿司匹林还被怀疑可下调组织因子表达、凝血酶形成和下游凝血酶介导的促凝反应。此外，阿司匹林可能参与多种蛋白质的乙酰化，从而催化更有效的纤溶。阿司匹林也可能通过影响COX非依赖性途径抑制血小板聚集和致密颗粒分泌。

直接口服抗凝剂用于治疗儿童静脉血栓栓塞症

儿童静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)的发病率持续上升，多见于有复杂医疗问题的住院儿童。直到最近，抗凝仅限于普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)和维生素K拮抗剂(VKA)，而这些药物都有缺点，包括需要静脉注射、皮下注射和/或频繁监测。

抑制因子Xa或凝血酶的直接口服抗凝剂(DOAC)不需要监测，并且已成为治疗成人VTE的首选药物，优于VKA。随着儿科临床试验数据的出现以及监管机构的批准提交或完成，DOAC在儿童中的应用越来越多。除了治疗儿童VTE之外，DOAC还被研究用于预防先天性心脏病和癌症儿童的血栓形成。

截至2022年1月，发表儿科数据最多的DOAC是利伐沙班和达比加群，这两种DOAC最近均被欧洲药品管理局(EMA)和米国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗儿童VTE。

EINSTEIN-Junior试验在500例VTE患者(出生至18岁)中比较了肠外抗凝剂治疗5 ~ 9天后的直接Xa抑制剂利伐沙班和标准治疗(SOC)。两组中儿童的VTE复发率和出血率同样较低。DIVERSITY试验在328例VTE患者(出生至18岁)中比较了直接凝血酶抑制剂达比加群与接受肠外抗凝剂治疗5 ~ 21天后的SOC。该研究表明，在主要复合终点(血栓消退、无复发性VTE和无VTE相关死亡，且出血事件未增加)方面，达比加群不劣于SOC。

目前有评估阿哌沙班和依度沙班的儿科临床试验正在进行中，这两种直接Xa抑制剂已被FDA批准用于成人。

虽然现有的试验数据令人鼓舞，并为许多VTE患儿提供了新的选择，但仍有许多问题未得到解答。需要关注近期数据如何支持在特定儿童人群中使用DOAC，DOAC可能不是最佳选择和/或需要更多数据的情况。

这是一个快速发展的领域，有几项临床试验正在进行中，随着新数据的出现，需要对这些建议进行更新。

儿童VTE的治疗

急性静脉血栓栓塞

发生VTE的大多数儿童有复杂的慢性疾病和多种危险因素，并且需要住院治疗。DOAC的优点(包括无需监测和口服给药)是住院儿童的潜在缺点，这些住院儿童的临床状况可能迅速变化，因此需要非计划的操作或停止口服给药。DOAC试验要求急性VTE患儿在开始接受DOAC之前接受至少5日的非消化道给药抗凝剂(UFH或LMWH)治疗。

这与成人方案不同，在成人方案中，DOAC(阿哌沙班和利伐沙班)可以较高剂量强度作为急性VTE的初始治疗，持续1 ~ 3周。在某些情况下，儿童VTE的初始DOAC治疗可能是理想的，例如临床稳定、年龄较大且抗磷脂抗体综合征(APS)可能性低的青少年，并且可以考虑(超说明书范围)用于>50 kg的患者，基于成人治疗方案。

对于临床稳定的低龄儿童的急性VTE，初始DOAC治疗是否安全有效，以及是否需要更高强度的治疗仍不清楚。

年龄

儿童VTE发病年龄呈双峰；<1岁和青少年已经被很长时间认识到。孩子<1岁由于纳入/排除标准以及将幼儿纳入干预性试验的挑战，DOAC儿科研究项目中1岁以下儿童的比例不足。试验限制纳入胎龄 > 37 周的新生儿和/或体重至少达2.6公斤。

目前尚无适合婴儿的口服制剂，限制了其在临床试验之外的使用。来自前瞻性观察性研究的更多婴儿数据对于证实纳入临床试验的小队列中观察到的结果非常重要。

中心静脉导管相关性血栓(CVC-VTE)

虽然大多数(80-90%)儿童VTE与中心静脉导管(CVC)相关，但在儿童DOAC试验中，CVC-VTE患者只占少数(15-27%)。这可能是因为发生CVC-VTE的儿童通常患有急性病，可能不适合接受DOAC。

然而，对EINSTEIN-Jr试验中126例CVC-VTE患儿(90例利伐沙班，36例SOC)进行的子分析发现，两个研究组均无复发性VTE或大出血，这提示DOAC对符合纳入标准的患儿安全有效。

脑静脉血栓形成(CVT)

CVT常与癌症、头颈部感染、血栓形成倾向和激素避孕等危险因素相关。虽然在CVT中使用抗凝剂必须与颅内出血风险相平衡，但一般建议对无出血的患者使用抗凝治疗。

在对EINSTEIN-Jr试验中114例CVT患儿(73例利伐沙班，41例SOC)进行的亚组分析中，3个月时有症状的复发性VTE罕见(利伐沙班组无一例，SOC组1例)。两组均未发生严重出血事件；临床相关非大出血(CRNM)发生率在利伐沙班组为6.8% (5/73)，SOC组为1/41。在随机分组前，所有患者均接受了5 ~ 9日的LMWH或UFH治疗。

恶性肿瘤

癌症患儿有VTE的多种危险因素，包括癌症本身、中心静脉导管和包括门冬酰胺酶和类固醇在内的促血栓药物。肿瘤科患者的抗凝治疗可能具有挑战性，因为他们经常出现血小板减少，需要反复接受治疗，口服剂量不同，并且需要引起药物相互作用的药物。

已发表的儿童DOAC试验确实包括癌症患儿，但排除了血小板减少症(血小板计数<50 ~ 80 × 10[9, 上标]/L)或出血风险高的患儿。EINSTEIN-Jr纳入了利伐沙班组的40例活动性癌症患者和SOC组的16例患者。DIVERSITY包括SOC组1例有活动性或既往癌症的患者，达比加群组18例。这些患者未被单独分析，但两项试验中复发性VTE和出血的总发生率均较低。

对在成人癌症患者中比较DOAC和LMWH的数项大型临床试验进行的荟萃分析得出结论，DOAC是成人癌症患者的有效治疗方案，但出血风险高的患者应谨慎使用。

2021年米国血液学会(ASH)指南建议，对于成人癌症患者，DOAC优于LMWH。将DOAC用于患癌症并VTE的儿童是合理的，但关于手术和血小板减少的管理数据有限，而且药物相互作用在这一人群中可能更常见。

心脏疾病

先天性和获得性心脏病患儿往往具有独特的血栓形成危险因素，包括血管血流异常、手术、静脉和动脉导管、凝血因子失衡和心内装置。

EINSTEIN-Jr纳入了利伐沙班组的35例心脏病患儿和SOC组的14例患者。在DIVERSITY研究中，达比加群组纳入了21例先天性心脏病合并VTE患者，SOC组纳入了27例患者。

肥胖

国际血栓和止血学会的最新指南：体重>120 kg或BMI> 40 kg/m2 成人VTE患者，无论BMI和体重如何，标准剂量的利伐沙班或阿哌沙班都是合适的选择，但由于缺乏数据，这一人群继续避免使用其他DOAC。

虽然>120 kg患儿未被纳入儿科临床试验，但可以将成人数据外推到<18岁、>120 kg 且在其他方面可以接受DOAC治疗的患者。

肾功能损害

每种DOAC都需要一定程度的肾脏排泄，不同药物之间的排泄差异很大。达比加群对肾脏排泄的依赖性最大，而阿哌沙班对肾脏排泄的依赖性最小(药物对肾脏排泄的依赖性：阿哌沙班27%，利伐沙班36%，达比加群80%，依度沙班50%)。

肾功能不全的患者清除率降低，出血并发症的风险增加。DIVERSITY和EINSTEIN-Jr研究排除了有严重肾功能障碍的儿童。

估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR) <50 mL/min/1.73 m[2, 上标] (Schwartz公式)或正在透析的患者被排除在DIVERSITY中，而eGFR <30 mL/min/1.73 m[2, 上标]的儿童以及血肌酐>第97.5百分位数的<1岁儿童被排除在EINSTEIN-Jr中。

随着获得的数据越来越多，DOAC在不同程度肾功能不全和肾功能衰竭成人患者中的应用继续发展。每种药物的说明书中均提供了基于成人肾脏清除率的剂量降低和建议。

肝脏疾病

DOAC试验也排除了肝功能异常的儿童。在EINSTEIN-Jr中，排除标准包括ALT >5×正常值上限(ULN)或胆红素 >2×ULN; 在DIVERSITY，排除了ALT、AST或碱性磷酸酶>3× ULN的患儿。

一般而言，在获得进一步数据之前，不建议将DOAC用于相关凝血异常导致中度或重度肝损伤的成人，也应避免将DOAC用于根据上述标准将被排除的儿童。

抗磷脂抗体综合征

成人数据表明，在APS患者中，因子Xa抑制剂劣于VKA，尤其是那些三抗磷脂抗体(APA)阳性的患者。米国血液学会(ASH) 2020成人VTE管理指南在建议使用DOAC而非VKA时排除了APS。

目前，FDA在所有DOAC的标签中均排除了三阳性APA患者。提出这些建议的大多数数据来自比较利伐沙班和VKA的研究，但一项荟萃分析确实纳入了144例接受达比加群治疗的患者。DIVERSITY试验纳入了11例APA患儿，SOC组7例，达比加群组4例。但未提供关于这些患者或其APA滴度的详细信息。

鉴于目前的文献，不建议将DOAC用于APS患儿。在使用DOAC之前，是否对VTE患儿进行APA检测取决于临床情况，要认识到DOAC常导致稀释罗素蝰蛇毒液时间(Russel Viper Venom Time)假阳性。

异常子宫出血(AUB)

评估成人月经出血的新数据表明，与VKA和阿哌沙班相比，接受利伐沙班治疗的女性AUB发生率增加。EINSTEIN-Jr报告，利伐沙班组7%的患者和SOC组3%的患者出现月经过多，这些患者均不符合大出血或CRNM出血的标准。

DIVERSITY研究未单独描述AUB。这些数据受到AUB定义变量的限制，以及可能包括所有参与者而非仅包括月经参与者的共同特性。这一领域值得进一步研究，尤其是在发生VTE的女性青少年中。

总之，支持DOAC治疗和预防儿童血栓形成的新证据正在改变治疗格局。对于许多(但非全部)血栓形成儿童，DOAC与标准抗凝剂相比具有很大优势。目前尚不清楚这些优势可否转化为依从性和结局的改善。

虽然目前的III期临床试验数据支持儿童急性VTE治疗的安全性和有效性，但对于不符合试验纳入标准的儿童，在使用DOAC代替标准抗凝剂方面仍有许多未解决的问题。

目前不可能对不符合纳入标准的儿童提出循证建议。有几项正在进行的试验将在未来几年提供更多的数据，但还需要更多的前瞻性队列研究来填补许多空白。

溶解血栓的药有多种，各有特点，并无“溶解血栓最好的药”一说，目前临床常用药有：注射用尿激酶、注射用阿替普酶、胰蛋白酶等，具体用药需遵医嘱。

1.注射用尿激酶

主要用于急性广泛性肺栓塞、心肌梗死、症状短于 3-6 小时的急性期脑血管栓塞等血栓栓塞性疾病的溶栓治疗。该药偶见出血、恶心呕吐等副作用，急性内脏出血、陈旧性脑梗死、活动性溃疡病等患者需禁用。

2.注射用阿替普酶

主要通过松弛血管平滑肌来对静脉扩张，达到溶栓的作用，该药常用于肺栓塞、缺血性脑卒中、急性心肌梗死等疾病。用药期间，个别患者有可能出现出血、心律失常等副作用，有出血性疾病、颅内肿瘤等患者，需禁止用药。

3.华法林钠片

此药是双香豆素类中消抗凝剂，能抑制肝细胞中凝血因子的合成。临床常用于需要长期持续抗凝的患者，比如血栓栓塞性疾病、手术或创伤形成的静脉血栓者等。该药过量容易引起出血，严重高血压、肝肾功能损害、外伤等患者禁止用药。

溶解血栓的药物还有替奈普酶等，具体用药需结合患者病情，听从专业医生指导，个人不要盲目乱用药物。

D二聚体它只是一个血栓的分解产物，所以说它的偏高就代表你体内可能会有血栓，它只是代表可能它没有特异性，它的升高并不能指哪里哪里就有血栓，哪里哪里就没血栓，所以说它只是有这个风险，你只是需要注意有没有发生血栓的风险。

血栓艾灸的话，肯定是不要的，你动脉血栓的话你脚是发冷，你艾灸还容易烫伤皮肤，静脉血栓的话，还要把你血栓搞脱落还肺栓塞，这就不要了还是正规治疗吧，如果是慢性血栓的话，倒是不太影响。