mtDNA是指位于线粒体中的DNA，而真核细胞中大部分DNA存在于细胞核中。线粒体是动物细胞核外唯一含有DNA的细胞器，它存在于除成熟红细胞外的所有组织细胞中。

 

人类mtDNA是一个全长16569bp的双链闭合环状分子，外环为重（H）链，内环为轻（L）链。人类mtDNA包含37种编码基因，分别编码13种多肽链、22种tRNA和2种rRNA。线粒体上的基因编码紧凑，没有内含子。mtDNA唯一的非编码区是约1000bp的D-环，它包含mtDNA重链复制起始点、轻重链转录的启动子以及4个高度保守的序列，分别位于213-235、299-315、346-363以及终止区16147-16172。

 

mtDNA两条链的碱基组成差别较大，H链富含G，而L链多含C。H链是12种多肽链、2种rRNA和14种tRNA转录的模板，而L链仅作为1种多肽链和8种tRNA转录的模板。mtDNA具有两个复制起始点，分别起始复制H链和L链，其H链复制的起始点（OH）与L链复制起始点（OL）相隔2-3个mtDNA。与核DNA不同，mtDNA分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护，基因与基因之间少有间隔，而且线粒体内无DNA损伤修复系统，这些因素成为mtDNA易于突变且突变难以修复并遗传到子代细胞的分子基础。

 

mtDNA的另一特点是每一个细胞中含有数百个线粒体，每个线粒体内含有2-10个拷贝的mtDNA分子，每个细胞可具有数千个mtDNA分子，从而构成细胞中mtDNA异质性的分子基础。

 

线粒体结构图

 

二 mtDNA的遗传特征

 

与核DNA相比，mtDNA具有独特的遗传规律。了解线粒体的遗传规律可以更好地认识线粒体疾病的病因学与发病机制。

 

1、mtDNA具有半自主性

 

线粒体具有自己的遗传物质，所以有人将mtDNA称为第25号染色体或M染色体。

 

mtDNA能够独立地复制、转录和翻译，但是大量的维持线粒体结构和功能的大分子复合物，以及大多数氧化磷酸化酶的蛋白质亚单位均由核DNA编码，故mtDNA的功能又受核DNA的影响，因而是一种半自主复制体。

 

2、线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同

 

线粒体的遗传密码和通用密码并不完全一样，核基因组中UGA为终止密码子，而在mtDNA中UGA编码色氨酸。

 

另外，线粒体的tRNA兼并性较强，仅用22个tRNA就可识别多达48个密码子。

 

3、mtDNA为母系遗传

 

人类受精卵中的线粒体来自于卵细胞，也就是说来自母系，这种传递方式称为母系遗传。这是因为卵细胞含有十多万个mtDNA分子，而精子只有大约几百个，相对于卵子而言，精子对线粒体基因型的影响很小。另一原因是用于推动精子运动的大量线粒体存在于精子底部，在受精时精子尾部会丢失，从而导致精子中的mtDNA不能进入卵细胞。

 

由于受精过程和细胞分裂过程中线粒体与细胞核的行为不同，导致线粒体遗传病的传递模式不同于经典的孟德尔遗传。

 

因此，如果在某个家族中发现一些成员具有相同的临床症状，并且是从受累的女性传递下来，就应考虑线粒体DNA突变的可能性。

 

4、mtDNA在细胞分裂过程中的复制分离与遗传瓶颈现象

 

线粒体DNA在减数分裂和有丝分裂期间都要经过复制分离。人类卵母细胞中虽含有约十多万个线粒体，但在卵母细胞成熟中绝大多数线粒体会丧失，数目减至10-100个。这种卵细胞成熟过程中线粒体数目从十万个锐减到少于100个的过程就是遗传瓶颈，使得只有少数线粒体真正传给后代，也是造成亲代与子代之间差异的原因。

 

此后，经过早期胚胎细胞分裂，线粒体通过自我复制使数目达到每个细胞含有十万多个或更多。

 

如果通过遗传瓶颈保留下来的一个线粒体碰巧携带一种突变基因，那么这个突变基因就可能在发育完成之后的个体中占有一定的比例。由于在胚胎发生和组织形成的细胞分裂过程中线粒体经过复制分离，随机进入子细胞。因此，一些子细胞很可能接受大量的携带突变基因的线粒体，由他们形成的成体组织细胞会具有较高比例携带突变基因的线粒体。

 

5、mtDNA的异质性与阈值效应

 

如前所述，人类每个细胞中都有数千个乃至十万个mtDNA分子。纯质是指细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组，即都是野生型序列，或者都是突变型序列。异质则表示一个细胞或组织既含有野生型，又含有突变型线粒体基因组。在异质性细胞中，突变型与野生型mtDNA的比例决定了细胞是否出现能量短缺。如果携带突变型线粒体比例较小，则产能不会受到明显影响。相反，当含有大量突变型线粒体基因组的组织细胞所产生的能量不足以维持细胞的正常功能时，就会造成组织中能量供应水平降低，进而影响组织的功能并出现异常的性状。也就是说，当突变的mtDNA达到一定比例时，才有受损的表型出现，这就是阈值效应。

 

这种线粒体基因突变产生有害影响的阈值效应明显依赖于受累细胞或组织对能量的需求。因此，高需能的组织，如脑、骨骼肌、心脏和肝脏等，更容易受到mtDNA突变的影响。

 

6、mtDNA的突变率极高

 

mtDNA的突变率比核DNA高10-20倍。

 

这种高突变率造成个体及群体中mtDNA序列差异较大。比较任何两个人的mtDNA，平均每1000个碱基对中就有4个不同。人群中含有多种中性到中度有害的mtDNA突变，且高度有害的mtDNA突变也会不断增多。不过有害的突变会由于选择而被消除，故突变的mtDNA基因虽然很普遍，但线粒体遗传病却不常见。

 

三、线粒体基因突变的类型

 

1、碱基突变

 

（1）错义突变：通常发生于mtDNA中的蛋白质编码序列上，导致所编码的氨基酸发生改变。主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，如Leber遗传性视神经病和神经肌病等。

 

（2）蛋白质生物合成基因突变，多为tRNA基因突变。与错义突变引起的疾病相比，这类突变所致的疾病更具有系统性的临床特征，而且几乎所有突变都是tRNA突变，并与线粒体肌病相关。

 

典型的肌病包括肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病综合征、线粒体肌病脑病伴乳酸酸中毒及中风样发作综合征、母系遗传的肌病及心肌病等。

 

2、缺失、插入突变

 

以缺失突变更多见。这类疾病往往无家族史，散发。

 

导致mtDNA缺失的原因多为mtDNA的异常重组或在复制过程中的异常滑动。

 

常见于神经性疾病及一些退化性疾病，如KSS综合征。绝大多数的眼肌病是由缺失突变引起。

 

3、mtDNA拷贝数目突变

 

拷贝数目突变指mtDNA拷贝数大大低于正常，这种突变较少，仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉病变及肝、肾衰竭的病例。

 

此外，mtDNA病变还具有相应的组织特异性。不同组织对氧化磷酸化依赖性的差异是线粒体病组织特异性的基础。

 

有人认为，这种依赖性的差异是由核DNA编码的氧化磷酸化基因的组织特异性调控造成的。应注意的是，氧化磷酸化过程中5种酶复合物是由mtDNA和核DNA共同编码，编码这些酶的核基因突变也可能产生类似于线粒体病的症状。

 

因此，有些线粒体遗传病是核DNA与mtDNA共同作用的结果。

 

四、常见线粒体遗传病

 

作为细胞的能量代谢中心，线粒体一旦出现功能改变就会导致病理变化。

 

随着对线粒体生物化学和遗传学认识的不算深入，所发现的线粒体遗传病也在逐渐增多。

 

人类首先识别的线粒体疾病是Leber遗传性视神经病，其临床表现为在中年时突发失明。

 

数十年的线粒体基因突变的积累则会导致生物个体衰老、退行性疾病和肿瘤的发生。

 

由于线粒体是母系遗传，而且卵细胞线粒体的数目非常多，线粒体突变并非涉及所有的线粒体，这也是线粒体疾病复杂的病理表型的分子机制。

 

在一个线粒体疾病家族中，由于突变型线粒体在线粒体总数中所占比例不同，家族成员的临床表型可以从正常表型到非常严重的综合征并存，并且患者的发病年龄也不尽相同。

 

只有细胞中突变型线粒体达到一定比例，线粒体产生能量的能力下降到一定的阈值时，细胞才会丧失其正常的功能。高度依赖于氧化磷酸化的高需能组织器官，例如，神经系统和心脏，在mtDNA发生突变时遭受的损害更为严重。

 

线粒体疾病种类很多，而且原因各不相同。

 

一部分疾病完全是由于mtDNA的异常引起的，如Leber遗传性视神经病、MERRF综合征等；

 

还有一部分疾病，发病原因可能部分与线粒体异常有关，如糖尿病、癌症及心肌疾病的产生、乳酸酸中毒、某些 肌病、骨质疏松症、阿尔兹海默症、帕金森病、中风等。此外，人类的衰老也与mtDNA突变有关。