作者 | 杨明博
文章首发于 | 肝博士杨明博大夫微博

 

这个是一个见仁见智的问题。

 

有的人拍胸脯保证，能，我（周围）有几个病人就用中药治好了。还一张嘴就是几个治好的例子。

 

有的人捶首顿足，中药抗病毒，耽误病情，自食其果。这个临床遇到的更多。

 

 

在这里没有必要说谁是谁非的问题。

 

反正我是中医，反正我是没有把握只吃中药给病人拍胸脯说保管治好的。

 

反正我还是要结合现代医学的进展来认识乙肝这么一个慢性病的。

 

说到这里我们来客观认识一下中药

 

说实话抗病毒治疗并不是中药的优势。

 

很多中药确实有一定的抗病毒作用，也经过实验证实，不过中药的抗病毒作用靶点不明确、疗效不确切，还是不敢把这么艰巨的任务直接交给中药的。

 

那么中药在乙肝治疗中是不是就不需要了？

 

在乙肝的整个病程中，不管是病毒携带、慢性肝炎、肝硬化还是肝癌，在疾病进展的每一个阶段，可以说中药都有其特有的优势。

 

改善症状，减轻副作用，抗炎保肝，抗纤维化，利尿消肿，提高免疫，抗肿瘤，调节脂质代谢等等，多个环节、多个靶点，都可以作为重要的辅助治疗。

 

 

我觉得没有必要挑刺中医怎么还带听诊器，怎么中医还要做检查，社会发展到这个年代，你还觉得中医只有望闻问切，只有膏汤丸散，那不是中医不发展，而是你自己的坐井观天。

 

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作者 | 王素娜
文章首发于 | 感染科王素娜微博

 

乙肝免疫耐受期指的是e抗原阳性，HBV DNA非常高，但没有活动性肝病证据的一段时期。具体表现为大三阳，乙肝病毒定量非常高，肝功化验中谷丙转氨酶（ALT）正常，肝活检显示肝脏炎症活动非常轻微。

 

以往的观点是，乙肝免疫耐受期的患者发展为肝硬化、肝衰竭、肝癌的风险低（疾病进展风险低），对于抗病毒治疗的应答差，除非有进展性肝病的证据，否则，不进行抗病毒治疗。

 

但现在随着强效低耐药抗病毒治疗时代的来临，越来越多的证据表明，部分免疫耐受期的患者也是需要治疗的。并且因为乙肝抗病毒药的不断降价，越来越多的患者有能力负担抗病毒治疗的费用。

 

首先，ALT多少算正常？不同的化验单往往标注着不同的正常值，我见过的ALT最高正常上限是68U/L。

 

 

那么，患者ALT长期60真的算正常吗？

 

即使以40为上限，也有越来越多的研究表明，ALT高正常值，也就是ALT为26～40U/L的HBV感染者疾病进展风险的远大于ALT低正常值者（小于等于25U/L），ALT高正常值的HBV感染者具有显著肝组织学病变的比例也远高于低正常值者。

 

所以，2018年美国肝病学会重新定义了免疫耐受状态，更新了ALT的正常上限，采取35 U/L（男性）和25 U/L（女性）作为正常上限，并且注明不要使用当地实验室的正常上限标准[1]。

 

其次，符合新标准的免疫耐受期患者就不用抗病毒了吗？

 

将不同年龄的免疫耐受期患者进行分组，小于35岁，26到50岁，50岁以上，高年龄组患者具有显著肝组织学病变的比例远高于年轻患者[2]。

 

另外，免疫耐受期的患者也可能已经有乙肝病毒基因的整合，启动了肝癌的进程[3]。因此，不治疗的免疫耐受期患者发生不良事件（肝硬化，肝癌，肝衰竭）的几率要高于经过治疗的免疫活动期患者[4]。

 

 

再次，核苷（酸）类抗病毒药物可以通过长期降低患者的HBV DNA水平，从而改变不良结局[5]。

 

因此，应放宽免疫耐受期患者的抗病毒治疗指征。以下情况需要考虑抗病毒治疗：

 

一，年龄大于30岁依然是大三阳的患者。

 

二，有肝硬化和肝癌家族史的成人患者。

 

三， 接受免疫抑制治疗的患者。

 

四，有HBV相关肝外表现的患者。

 

五，HBV DNA大于10E6IU/ml，期望提高母婴阻断率的孕妇。

 

当然，我们更期待的是乙肝的根治性治疗取得突破性进展。在根治的曙光出现之前，希望所有的乙肝患者都还有机会等待那一天的到来。

 

参考文献：

 

[1]2018年版AASLD慢乙肝指南

 

[2]Nguyen MH, Garcia RT, Trinh HN, et al. Histological disease in Asian-Americans with chronic hepatitis B, high hepatitis B virus DNA, and normal alanine aminotransferase levels. Am J Gastroenterol. 2009 Sep;104(9):2206-13.

 

[3].Varbobitis I, Papatheodoridis GV. The assessment of hepatocellular carcinoma risk in patients with chronic hepatitis B under antiviral therapy.Clin Mol Hepatol 2016;22:319-326.

 

[4] Kim GA,et al.High risk of hepatocellular carcinoma and death in patients with immune-tolerant-phase chronic hepatitis B.Gut. 2018 May;67(5):945-952.

 

[5].Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med, 2004, 351:1521-1531.​​​​

 

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作者 | 王素娜
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关于乙肝的口服药抗病毒治疗，大家顾虑最多的就是：是不是吃上药就不能停了，要吃一辈子？ 

 

对于已经肝硬化的乙肝患者，确实是这样的，必须长期吃药，吃一辈子。

 

你可以这样想象，一个马上就要添加辅食的宝宝问妈妈：妈妈，是不是一旦我开始吃饭，就停不下来了，必须吃一辈子饭？妈妈说：是的，我的孩子，你必须每天吃饭，吃一辈子饭，才能活下去。 

 

同样，对于慢乙肝患者来说，并不是药不能停，而是乙肝病毒难以根除。

 

 

恩替卡韦（ETV），丙酚替诺福韦（TAF）和替诺福韦酯（TDF）等药物只能扼住乙肝病毒的咽喉，让它动弹不得，不能再为所欲为的搞破坏，却无法干脆利落的彻底杀死所有的病毒。

 

一旦停止抗病毒治疗，曾经被死死扼住咽喉的乙肝病毒缓过气来，就会旧态复萌，继续在肝脏内搞破坏，甚至变本加厉。 

 

而已经肝硬化的肝脏，是经不起这样的打击和折腾的。

 

停药后肝炎的复发可能导致代偿期肝硬化迅速发展成失代偿期肝硬化，甚至直接发展成肝衰竭而危及生命。所以，肝硬化患者绝不能冒这个险，绝不能随便停止抗病毒药，必须长期服用，吃一辈子。 

 

那么，没有肝硬化，只是慢性乙型肝炎呢？何时可以停药？

 

我们把乙肝抗病毒治疗的目标分为三个等级：金牌，银牌和铜牌。

 

金牌，也叫做理想的治疗终点，是指乙肝表面抗原转阴，乙肝表面抗体阴性或者阳性。

 

银牌，又叫做满意的治疗终点，是指大三阳（HBeAg阳性）患者经过治疗转为小三阳（HBeAb阳性），停药后HBV DNA依然维持阴性，谷丙转氨酶持续正常。对于小三阳患者，银牌就是停药后HBV DNA始终维持阴性，谷丙转氨酶持续正常。

 

铜牌，叫做基本的治疗终点，指的是抗病毒治疗期间HBV DNA始终维持阴性。

 

对于没有肝硬化的患者，最理想的停药标准就是拿到了金牌。

 

但能不能拿到金牌，拼的是运气。也就是说，决定一个人是否能拿到金牌的，是许多无法控制的因素。比如乙肝病毒的基因型，初次感染乙肝病毒的年龄，本人的遗传背景等。 

 

而绝大多数人是拿不到金牌的。

 

想要停药的话，在小三阳抗病毒治疗4年以后，或者大三阳转成小三阳3年以后，可以考虑尝试停药。

 

尝试的意思是，停药后密切检测，如果停药后HBV DNA依然维持阴性，谷丙转氨酶持续正常，这样就可以放心的停药，以后定期复查就好了。

 

但有相当比例的人停药后会出现HBV DNA的升高，甚至谷丙转氨酶明显升高，也就是停药失败，这种情况就需要再次抗病毒治疗了。

 

特别提示：停药有肝炎复发的风险，必须在医生的监控下进行。

 

停药后可能出现HBV DNA的升高，谷丙转氨酶的升高，甚至直接发展成肝衰竭。而肝衰竭，除了肝移植，尚没有特别有效的治疗办法，死亡率极高。

 慢性乙型肝炎的治疗难点就在于，当HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链，以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA（cccDNA），cccDNA半衰期较长，难以从体内彻底清除，在cccDNA彻底清除之前，乙肝病毒都有再激活的可能。

 

而现有的治疗手段，还无法保证彻底清除cccDNA，所以对于慢性乙型肝炎的治疗，疗程长短是个未知数。 

 

可以肯定的是，现有的一线口服核苷（酸）类似物，包括恩替卡韦（ETV），丙酚替诺福韦（TAF）和替诺福韦酯（TDF），都可以长期抑制乙肝病毒复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿、肝癌及其他并发症的发生。 

 

换句话说，对于乙肝病毒持续搞破坏，谷丙转氨酶反复持续升高的慢乙肝患者来说，每天吃一片抗病毒药，与每天都要吃饭一样，是同等重要的事情。

参考文献：

 

1.《慢性乙型肝炎防治指南》2015年版。

2. 2018年美国肝病学会：慢性乙型肝炎的预防，诊断和治疗。

 

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作者 | 王素娜
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乙肝分为急性乙肝和慢性乙肝，临床上通常见到的是慢性乙肝病毒感染，急性乙肝很少见。那么，急性乙肝需要抗病毒治疗吗？慢性乙肝抗病毒治疗指征是什么？

 

对于急性乙肝患者，通常不需要抗病毒治疗，因为免疫功能正常的成人患者即使感染乙肝也绝大多数也可以自愈，具体来说，超过95%的成人急性乙肝可自发缓解，也就是可以自发的实现从乙肝表面抗原阳性到乙肝表面抗体阳性的转换，故急性乙肝通常不需要抗病毒治疗。

 

但必须有证据证明是急性乙肝，比如既往每年体检乙肝全阴性。经常有患者说以前没得过乙肝，但事实上是从来没有过肝炎的症状，也没有检查过，并不清楚以前是否为乙肝携带者。

 

乙肝表面抗原持续阳性超过半年就是慢性乙肝病毒感染了。

 

超过一半的慢性乙肝病毒感染者终身不需要治疗。尤其是乙肝e抗原阴性（比如HBsAg，HBeAb，HBcAb阳性的小三阳），HBV DNA小于2000 IU/ml，并且谷丙转氨酶正常的患者，绝大多数终身不需要治疗，只要定期复查监测有没有变化就好。

 

特别注明：谷丙转氨酶的正常范围 女性≤25 IU/ml，男性≤35 IU/ml。

 

 

需要治疗的慢性乙肝患者包括

 

1.乙肝e抗原阳性（大三阳），谷丙转氨酶持续升高达到或超过2倍正常上限（女性≥50 IU/ml，男性≥70 IU/ml），观察3-6月后没有自发的转成小三阳。

 

2.乙肝e抗原阴性（多数指小三阳），HBV DNA≥2000 IU/ml，谷丙转氨酶升高达到或超过2倍正常上限，持续3-6月。

 

3.对于HBV DNA≥2000 IU/ml，谷丙转氨酶轻度升高，没有达到上述治疗标准的患者，建议进一步评估肝组织学病变程度。有创的检查是肝组织活检。无创的检查推荐肝脏弹性检测或者肝纤维化扫描，如果无创检测提示肝纤维化≥F2，则推荐抗病毒治疗。

 

4.如果HBV DNA小于2000 IU/ml，谷丙转氨酶升高，建议首先排除其他原因引起的转氨酶升高，比如丙肝病毒感染，非酒精性脂肪肝，酒精性脂肪肝，药物性肝损伤，自身免疫性肝病等。

 

5.乙肝免疫耐受期是否需要抗病毒治疗，可以参考之前的文章《乙肝免疫耐受期，是否需要抗病毒治疗？》

 

 

随着恩替卡韦（ETV），富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF），富马酸丙酚替诺福韦（TAF）的相继上市，乙肝的抗病毒治疗也进入了强效低耐药时代，抗病毒治疗也让越来越多的慢乙肝患者受益。

 

但是，不确定甚至无限的疗程让很多人望而生畏，甚至误会抗病毒药有依赖性，为了解决这一问题，已经有不少乙肝的治愈性药物在研发中。

 

所以，希望该抗病毒的患者能够遵医嘱按时用药，这样才能等到治愈性药物上市的那一天，不会因为肝硬化甚至肝衰竭而徒留遗憾。

 

参考文献：

1.2018年美国肝病学会：慢性乙型肝炎的预防，诊断和治疗。

 

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丙肝抗病毒治疗方法有什么，丙肝这种疾病主要是由于患者感染了丙肝病毒所导致的，此病一旦发生就会直接影响到患者的身体健康，所以一定要及时的采用抗病毒来进行治疗，而这种抗病毒治疗也是可以分为很多种药物治疗方法的，患者可以根据自己的具体情况来选择合适的方法来进行治疗。

丙肝这种疾病是肝炎疾病当中的一种，这种疾病主要就是由于患者之前感染了丙肝病毒而导致发病的，一般患者在过了一段时间潜伏期之后也就会出现一些身体不适的症状了，这个时候就需要患者及时的采用抗病毒来进行治疗了，否则的话等到患者的疾病加重是会严重危害到患者的身体健康的。那么丙肝抗病毒治疗方法有什么呢?

 

1、丙肝抗病毒治疗的方法有中药治疗，这种治疗方法对丙肝患者的毒副作用是比较小的，患者在采用了这种治疗方法治疗之后不但比较安全，二期洱海没有任何的毒害，但这种治疗方法一般治疗过程是比较缓慢的，这也就有很多患者都不能干坚持到最后，在中途的时候放弃了治疗，所以此种方法是需要患者持之以恒进行治疗了，这样才可以有好的疗效。

2、丙肝抗病毒治疗的方法还有应用干扰素来进行治疗，但总所周知，干扰素这种药物应用的话，对患者的身体是有很大副作用的，虽然可以对丙肝病毒得到控制，但也会大大的伤害的而患者的身体健康，所以这种干扰素治疗是不适合丙肝患者进行治疗了，要是短期用药的话那还可以。

 

3、丙肝抗病毒治疗方法还有长效干扰素联合应用利巴韦林进行治疗，这是因为患者而单纯的使用干扰素进行治疗是对患者的身体构成一定危害的，所以这个时候就需要患者结合利巴韦林来进行治疗，这样患者在治疗之后才会没有那么大的副作用，而且也能够起到治疗的效果。

以上的这几种就是丙肝的抗病毒治疗方法，丙肝患者在对这些有了一定了解之后就可以作下参考，要是患者发现自己患有了丙肝这种疾病，那么还是不应该自己盲目的进行治疗，一定要去医院进行诊断之后再对症治疗，这样患者在治疗之后才可以有好的疗效。

作者 | 王素娜
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乙肝免疫耐受期指的是e抗原阳性，HBV DNA非常高，但没有活动性肝病证据的一段时期。具体表现为大三阳，乙肝病毒定量非常高，肝功化验中谷丙转氨酶（ALT）正常，肝活检显示肝脏炎症活动非常轻微。

 

以往的观点是，乙肝免疫耐受期的患者发展为肝硬化、肝衰竭、肝癌的风险低（疾病进展风险低），对于抗病毒治疗的应答差，除非有进展性肝病的证据，否则，不进行抗病毒治疗。

 

但现在随着强效低耐药抗病毒治疗时代的来临，越来越多的证据表明，部分免疫耐受期的患者也是需要治疗的。并且因为乙肝抗病毒药的不断降价，越来越多的患者有能力负担抗病毒治疗的费用。

 

 

首先，ALT多少算正常？

 

不同的化验单往往标注着不同的正常值，我见过的ALT最高正常上限是68U/L。

 

那么，患者ALT长期60真的算正常吗？即使以40为上限，也有越来越多的研究表明，ALT高正常值，也就是ALT为26～40U/L的HBV感染者疾病进展风险的远大于ALT低正常值者（小于等于25U/L），ALT高正常值的HBV感染者具有显著肝组织学病变的比例也远高于低正常值者。

 

所以，2018年美国肝病学会重新定义了免疫耐受状态，更新了ALT的正常上限，采取35 U/L（男性）和25 U/L（女性）作为正常上限，并且注明不要使用当地实验室的正常上限标准[1]。

 

其次，符合新标准的免疫耐受期患者就不用抗病毒了吗？

 

将不同年龄的免疫耐受期患者进行分组，小于35岁，26到50岁，50岁以上，高年龄组患者具有显著肝组织学病变的比例远高于年轻患者[2]。另外，免疫耐受期的患者也可能已经有乙肝病毒基因的整合，启动了肝癌的进程[3]。因此，不治疗的免疫耐受期患者发生不良事件（肝硬化，肝癌，肝衰竭）的几率要高于经过治疗的免疫活动期患者[4]。

 

 

再次，核苷（酸）类抗病毒药物可以通过长期降低患者的HBV DNA水平，从而改变不良结局[5]。

 

因此，应放宽免疫耐受期患者的抗病毒治疗指征。以下情况需要考虑抗病毒治疗：

 

一，年龄大于30岁依然是大三阳的患者。

 

二，有肝硬化和肝癌家族史的成人患者。

 

三， 接受免疫抑制治疗的患者。

 

四，有HBV相关肝外表现的患者。

 

五，HBV DNA大于10E6IU/ml，期望提高母婴阻断率的孕妇。

 

当然，我们更期待的是乙肝的根治性治疗取得突破性进展。在根治的曙光出现之前，希望所有的乙肝患者都还有机会等待那一天的到来。

 

参考文献：

 

[1]2018年版AASLD慢乙肝指南

 

[2]Nguyen MH, Garcia RT, Trinh HN, et al. Histological disease in Asian-Americans with chronic hepatitis B, high hepatitis B virus DNA, and normal alanine aminotransferase levels. Am J Gastroenterol. 2009 Sep;104(9):2206-13.

 

[3].Varbobitis I, Papatheodoridis GV. The assessment of hepatocellular carcinoma risk in patients with chronic hepatitis B under antiviral therapy.Clin Mol Hepatol 2016;22:319-326.

 

[4] Kim GA,et al.High risk of hepatocellular carcinoma and death in patients with immune-tolerant-phase chronic hepatitis B.Gut. 2018 May;67(5):945-952.

 

[5].Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med, 2004, 351:1521-1531.​​​​

 

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乙型病毒性肝炎(乙肝)是当前威胁人类健康的重要传染病之一，被WHO列为要加强控制并最终消灭的传染病。

 

乙肝主要侵犯儿童及青壮年，是我国病毒性肝炎的主要流行型。乙肝病程迁延，易转变为慢性肝炎、肝硬化及肝癌，是当前威胁人类健康的重要传染病。

 

目前乙肝尚无根治方法，因此预防乙肝非常重要，而接种乙肝疫苗是预防乙肝最安全、有效、经济的方法，也是降低乙肝危害的根本措施。

 

大量的研究证实，及时并且全程接种乙肝疫苗能够有效地阻断乙型肝炎病毒( HBV)的传播，降低乙肝表面抗原(HBsAg)的携带率和感染率。

 

 

常见问答：

 

1、 乙肝疫苗有什么作用？

       用于预防由乙型肝炎病毒引起的肝炎，也就是通常说的乙肝。

 

2、 哪些人群需要接种？

      根据《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明（2021版），新生儿应在出生后24小时内完成乙肝疫苗第一剂的接种。

 

3、 是否免费？

      乙肝疫苗已被纳入我国免疫规划疫苗中，可免费接种。

 

4、 接种程序与剂次

      乙肝疫苗为针剂，一共需要接种三剂：

      第一剂：出生24小时内

      第二剂：1月龄

      第三剂：6月龄

      PS：母亲乙肝表面抗原阳性的新生儿在出生12小时内接种1剂乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，然后分别在1月龄和6月龄接种第2剂、第3剂。

 

5、 接种前准备

   （1）新生儿接种前应检查是否有感冒、过敏、发热或皮肤有炎症和破损等症状，如有这些症状，需暂缓接种。

   （2）成人应避免在发热、急性疾病或慢性疾病的活动期接种。

 

6、注意事项

      （1）接种后需要停留30分钟，观察接种者的反应情况，无异常后方可自行离开。回家后适当休息，多饮水，注意保暖，避免进行剧烈的活动。

      （2）接种后24小时不要洗澡，以免引起感染。

作者 | 杨明博
文章首发于 | 肝博士杨明博大夫微博

 

丽姐是一个肝硬化患者。

 

很多年前丽姐就开始出现肝功能不正常，B超肝光点增粗，已经开始启动了抗病毒治疗。

 

遗憾的是抗病毒的同时并没有应用抗纤维化的药物。

 

 

这几年复查，发现肝内的观点增粗，变大，甚至还有结节的出现，丽姐开始紧张了。

 

在临床上我们会经常遇到这样的情况。

 

有的人认为把乙肝病毒控制住就万事大吉了。

 

乙肝的治疗远不是只有抗病毒这么简单

 

我经常在跟患者说，如果看病可以像1+1=2那么简单的话，完全可以找一个机器人来看病。

 

实际上每一个人的体质不一样，生活环境、免疫力、依从性等都有差别，用药后的效果也是有差别的。

 

中医讲究的就是因人而异，因时而异，因地而异。

 

 

乙肝的治疗医生会根据情况配合抗纤维化、抗炎保肝、调节免疫等综合治疗。

 

在这个治疗的过程中，医生需要根据患者用药后的反应、疗效、复查结果来调整治疗方案。

 

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什么是健康的生活方式呢？

 

面对这个问题，很多人都说不喝酒不抽烟，坚持运动不就行了。

 

事实上，健康绝非如此简单，半年前，一名叫小齐的男性患者来到急诊室，他全身发黄，在灯光的照耀下，如同一个小铜人。

 

在医学上，皮肤发黄有一个专业的术语，叫黄疸，临床上能导致黄疸的疾病，主要来自于肝胆系统，因为肝脏是产生胆汁的地方，如果分泌和排泄产生了问题，就会导致胆汁淤积，这便是黄疸产生的重要病因。

 

随后的检查结果更让医生大吃一惊，30岁的小齐所罹患的竟然是晚期肝癌。

 

得知自己的病情之后，小齐难以接受，失声痛哭。

 

众所周知，恶性肿瘤主要高发于老年患者，小齐如此年轻，而且平时不喝酒不抽烟，几乎每什么不良嗜好，为何癌症偏偏还找上自己？

 

倒是小齐周围的一些朋友，又是喝酒又是抽烟，肝脏却都比小齐的还好。

 

医生说，小齐虽然生活方式没有什么不健康，但是他却患有慢性乙型病毒性肝炎，而且是大三阳患者，只是小齐并未引起重视，平时从未到医院检查过，也根本没有治疗过。虽然慢性乙肝不痛不痒，但在缺少密切监测的情况下，医生说很容易逐渐演变为肝硬化，肝癌。

 

这也是医学上所说的三部曲，研究发现，从慢性乙肝到肝硬化再到肝癌，往往数十年的时间即可，有些患者病情进展更快，可直接从乙肝转变为肝癌。

 

因为发现的太晚，小齐发现时已属于原发性肝癌晚期，因为肿块压迫肝门，导致了阻塞性黄疸，医生说，晚期肝癌的治疗效果非常差，大部分患者往往很难超过一年。

 

对于小齐来说，仅仅只是半年的时间，他就已经病入膏肓，再次来医院的时候，他已经骨瘦嶙峋，腹大如球，黄疸指数更是超过正常值很多倍。

 

入院后，医生下了病危通知书，一周后，病入膏肓的小齐陷入昏迷，为了减轻他的痛苦，妻子哭着说不要抢救了！

 

要做到健康，除了要保持良好的生活方式外，还要定期到医院进行检查。

 

慢性乙肝是一种需要密切监测的疾病，乙肝患者至少每年要进行一次肝功能，甲胎蛋白，乙肝病毒定量的检查，咨询专业的医生，看是否需要抗病毒治疗。

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丙酚替诺福韦（TAF）作为强效低耐药的核苷酸类似物药物，在慢性乙型肝炎（CHB）中的治疗价值已得到高度认可，但随着抗病毒治疗效果的改善，CHB治疗中也出现了一些需要应对的新问题，如对慢性非传染性疾病较多的老年患者、肝/肾功能损伤患者等群体，抗病毒方案的选择就需要细化。近年来多项临床研究已显示，TAF用于CHB多种不同患者人群有着良好的有效性和安全性^[1-2]，而各种真实世界研究进一步证实了TAF的治疗价值，本文将对多项相关研究进行解读。

 

低病毒血症患者改用TAF，可改善病毒学应答状况

 

对经治且存在低病毒血症（LLV，美国AASLD指南定义为HBVDNA20～2000IU/mL^[3]）的患者，换用TAF治疗有望提升完全病毒学应答（CVR）比例。如日本多中心、回顾性KULDS研究，共入组313例≥20岁，治疗至少2年的经治CHB患者，其中191例接受恩替卡韦（ETV）治疗，122例接受其他核苷（酸）类似物（NA）联合治疗治疗。

 

研究评估患者换用TAF治疗48周时的疗效及肾脏安全性，其中ETV经治患者基线有34例LLV患者，换用TAF治疗48周后33例达到CVR（HBVDNA≤20IU/mL），比例高达97.1%；基于TDF或ADV的NA联合治疗组基线有9例LLV患者，换用TAF治疗后也有7例达到CVR^[4]。

 

我国学者开展的一项前瞻性、单中心真实世界研究^[5]，共入组211例ETV单药治疗≥48周后为LLV的CHB患者，按患者意愿继续ETV单药治疗（109例）或换用TAF（102例），评价治疗24周时的CVR（HBVDNA<20IU/mL）比例，次要终点包括HBVDNA下降程度及ALT复常率，安全性终点包括治疗不良事件、肾功能变化等，其中150例患者纳入倾向性评分匹配（PSM）队列，继续ETV治疗和换用TAF的患者各有75例，组间基线特征整体相近。

 

不论是在PSM队列还是在原始队列（RAW队列）中，治疗12、24周时换用TAF组患者的CVR比例（见图1）均显著高于ETV单药治疗组；治疗24周时在PSM队列中，换用TAF患者HBVDNA定量平均降幅为1.99log10IU/ml，显著高于ETV组的0.76log10IU/ml（p=0.002），RAW队列中降幅则分别为2.2log10IU/ml和0.74log10IU/ml，TAF组降幅仍显著更高（p<0.001）。

图1两组LLV患者CVR情况比较

按中心实验室标准或2018年AASLD标准评价的ALT复常率，至24周时不论是PSM队列还是RAW队列，TAF组均显著高于ETV组（见图2，12周时PSM队列TAF组的ALT复常率数值上更高，但差异尚未达到统计学显著性），但无论在PSM或RAW队列中，两组患者HBeAg转阴率/血清转换率、qHBsAg变化等HBV生物标志物变化，肝硬度测量等无创性肝纤维化测量结果均无显著差异。

 

图2两组患者ALT复常率比较

安全性终点方面数据显示，换用TAF组与继续ETV单药治疗耐受性均较好，两组不良事件、严重不良事件和实验室指标异常的发生率相似，且绝大部分不良事件均为轻中度，在整个随访期间两组均无患者因不良事件而停药，PSM队列中治疗24周时，两组平均估算肾小球滤过率（eGFR）下降程度无显著差异（1.1%/1.5%，p=0.707）。这项研究数据为ETV治疗后出现LLV的患者，换用TAF治疗提供了疗效和安全性证据。

 

其它NA应答不佳患者，换用TAF可实现良好病毒学应答

 

虽然近年来在CHB抗病毒治疗中，TAF等高耐药屏障药物已经成为主要选择，但我国曾广泛应用LAM等低耐药屏障药物，多项HBV耐药监测研究显示，我国经治CHB患者中约40%存在耐药相关突变，其中LAM耐药相关位点最为常见^[6-7]，且ETV与LAM等药物存在交叉耐药。而目前尚未发现TAF存在与其它NAs的交叉耐药，因此对存在LAM、ETV等药物耐药位点，其它NAs治疗应答不佳的患者，使用TAF可能是较好的治疗选择。

 

2020年AASLD年会上发表的一项日本前瞻性真实世界研究^[8]，共纳入38例其它NAs应答不佳（定义为病毒学突破，即HBVDNA相对最低值上升≥1log10IU/mL和/或NAs经治超过1年HBVDNA仍≥2log10IU/ml，维持不完全病毒学抑制）的CHB患者，评估换用TAF治疗1年后的病毒学应答（HBVDNA<10IU/mL）情况，并根据患者基因型耐药位点，对疗效进行分层分析。

 

7例此前接受过TDF治疗的患者，仅2例（28.6%）接受TAF治疗后达到病毒学应答；31例此前治疗方案不含TDF的患者，换用TAF治疗后25例（80.6%）达到病毒学应答（p=0.014），根据耐药位点进行的分层分析如图[YL27]3所示，基线高HBVDNA[YL28][V29]水平（≥4.3log10IU/ml）且[YL30]HBeAg阳性和对TDF应答不佳，[YL31]与换用TAF治疗病毒学应答比例较低有关。因此对其它NAs应答不佳，尤其是LAM/ETV耐药的难治患者，换用TAF可取得良好的病毒学应答。

图3其它NAs应答不佳患者换用TAF治疗后的病毒学应答情况

经治患者换用TAF，短期和长期数据均提示肾脏安全性改善

上文列举的多项经治CHB患者换用TAF真实世界研究，大多对eGFR等肾功能指标进行过分析，评价TAF治疗的肾脏安全性，还有一些真实世界研究则专门从这一角度出发，评价CHB患者换用TAF后，肾功能指标、近端肾小管标志物的变化情况。

 

例如一项入组72例TDF经治CHB患者的单中心、前瞻性真实世界研究显示，患者换用TAF治疗24周后，近端肾小管标志物水平即显著下降，β2M:Cr比值从基线时的1.5降至1.1（p<0.01）、视黄醇结合蛋白（RBP）:Cr比值从基线时的1.7降至1.4（P<0.01）^[9]，治疗72周时两种标志物仍维持较基线时显著下降的状态（P<0.01），且仅有两例CKD2期患者进展至3期，提示患者整体肾功能维持较好^[10]。

 

一项加拿大真实世界研究^[11]共纳入176例基线eGFR为60-90mL/min/1.73㎡，即已存在轻度肾功能损伤，且使用TAF治疗的CHB患者，其中126例（73%）为TDF换用TAF，43例（25%）为其它NAs换用TAF，其余为初治CHB患者，随访评估TAF治疗期间（最长随访160周）的肾功能指标变化情况。

 

研究数据显示，患者此前在TDF治疗期间，eGFR每月平均下降0.18mL/min/1.73㎡（p=0.008），但换用TAF治疗后，eGFR指标维持稳定（±0.00mL/min/1.73㎡，p=0.02，见图13），血磷也有改善趋势（TAF治疗后上升1.0log10IU/mL，p=0.2），提示从TDF换用TAF后患者肾功能指标有改善趋势。

 

图4患者换用TAF前后的eGFR指标变化情况

2020年AASLD年会上一项意大利前瞻性、真实世界研究^[12]，评价了从TDF±ADV换用TAF治疗后，患者近端肾小管标志物的早期变化，研究共入组146例TDF经治CHB患者，基线特征如表1所示，患者主要因符合2017年EASL指南中年龄或骨肾风险标准而换用TAF治疗。

表1患者基线特征情况

 

患者换用TAF治疗6个月时，病毒学应答率维持稳定，ALT无明显变化，无患者因治疗不良事件停药。换用TAF治疗2个月后，患者β2M:Cr由基线时的658mg/g降至433mg/g，治疗6个月时进一步降至315mg/g；77例基线β2M:Cr异常患者中，24例在6个月时复常；此外患者尿蛋白/肌酐比（UPCR）整体明显下降，MDRD公式估算的eGFR维持稳定，提示换用TAF后肾功能保持良好，换用TAF能快速改善近端肾小管功能（见表2）。

表2患者病毒学与生化特征指标变化情况

换用TAF治疗对血脂影响小，合并糖尿病的患者用药安全性良好

在TAF的关键临床研究108/110中，患者由TDF转换为TAF治疗时，会出现总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等血脂指标的小幅上升^[13]，但有研究认为其原因是TDF治疗导致的血脂下降，并不能认为TAF有“升高患者血脂”，甚至增加心血管风险的作用^[14]。

 

2021年亚太肝病研究学会（APASL）年会上，两项来自中国的真实世界研究提供了TAF治疗对CHB患者血脂水平影响的最新数据，第一项单中心、回顾性队列研究[15]共纳入499例ETV单药治疗≥12个月，且应答不佳（定义为HBVDNA水平30-2000IU/mL）的CHB患者，其中104例换用TAF治疗，剩余患者继续使用ETV，两组患者除年龄外的基线特征无显著差异，研究评价治疗24周时治疗的病毒学、生化学应答和患者血脂变化情况。

 

由ETV转换为TAF治疗24周后，79.4%患者达到病毒学应答（HBVDNA<30IU/mL），显著优于继续使用ETV组的9.1%（p<0.001）；TAF治疗组24周时ALT正常（<40U/L）比例为92.6%，显著优于ETV组的80.6%（p=0.014），提示换用TAF后治疗生化学应答有所改善。而对换用TAF治疗组中31例患者进行的血脂水平分析显示，治疗24周时患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平较基线时无显著变化（见表3）。

表3ETV治疗应答不佳患者换用TAF后血脂变化

另一项我国单中心真实世界研究^[16]，则评价了TAF用于合并糖尿病CHB患者的血脂水平变化情况，入组的34例患者中有28例为其它NA经治患者。换用TAF治疗24周时的血脂指标显示，患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平及TC/HDL比值较基线时无显著变化（见表4），且初治CHB患者、由TDF换用TAF患者、由ETV换用TAF患者亚组结论与整体人群相似。此研究结果显示TAF用于慢性肾脏病风险相对较高的糖尿病患者，不会显著影响血脂水平。

表4TAF治疗合并糖尿病CHB患者24周时的血脂变化

结语

 

用于LLV患者、其它NAs应答不佳患者等临床情况状况各异的人群时，TAF治疗都体现了良好的抗病毒效果和肾脏安全性，这为TAF成为多种不同患者人群的优选治疗方案提供了重要依据，对临床实践也有很大的参考意义。未来随着TAF治疗的数据和经验不断积累，还会有更多真实世界研究提供更全面、细致的信息，更好地指导TAF的临床应用。

 

参考文献：

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7.GuoX,WuJ,WeiF,etal.TrendsinhepatitisBvirusresistancetonucleoside/nucleotideanaloguesinNorthChinafrom2009–2016:aretrospectivestudy[J].InternationalJournalofAntimicrobialAgents,2018,52(2):201-209.

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