04

发病机制

• [4-文献标题及链接： Prostate cancer reactivates developmental epigenomic programs during metastatic progression.前列腺癌在转移过程中重新激活发育的表观基因组程序] Nat Genet. 2020 Aug;52(8 ): 790-799. doi: 10.1038/s41588-020-0664-8. Epub 2020 Jul 20.

前列腺癌（prostate cancer，PCa）细胞对雄激素受体（androgen receptor，AR）（一种前列腺主要转录因子）的依赖性证明了表观遗传过程控制着 PCa 的生物学。研究者在来自人体组织的样本中生成了 268 个表观基因组数据集，涵盖从正常前列腺上皮到局部 PCa 再到转移性 PCa 的两种状态转换。研究发现，转移性 PCa 中重新编码的 AR 位点并非从头创建，而是由正常前列腺上皮细胞中的转录因子 FOXA1 和 HOXB13 预先填充。在转移过程中重新编码的调控元件劫持了潜在的发育程序，进入与前列腺器官形成有关的位点。分析重新激活的调控元件，使之前未知的 HOXB13、FOXA1 和 NKX3-1 转移特异性增强子得以识别和功能验证。最后，研究者观察到前列腺系特异性调控元件与 PCa 风险遗传力和体细胞突变密度密切相关。通过表观基因组学检查前列腺生物学是了解肿瘤进展机制的基础。

• [5-文献标题： The DNA methylation landscape of advanced prostate cancer. 晚期前列腺癌的 DNA 甲基化情况] Nat Genet. 2020 Aug;52(8 ): 778-789.doi: 10.1038/s41588-020-0648-8. Epub 2020 Jul 13.

尽管 DNA 甲基化是基因表达的关键调节因子，但转移性前列腺癌的全面甲基化特征仍需探索。研究者通过全基因组亚硫酸氢盐测序，以及深度全基因组和转录组测序，对 100 例转移性去势抵抗性前列腺癌患者转移灶的核心活检组织进行了研究，发现了影响驱动基因的改变，这些改变只能通过整合全基因组的方法检测到。值得注意的是，研究者观察到 22% 的肿瘤表现出一种新的表观基因组亚型，与 TET2、DNMT3B、IDH1 和 BRAF 的高甲基化和体细胞突变相关。研究者还确定了甲基化与致癌驱动基因 AR、MYC 和 ERG 的 RNA 表达相关的基因间区域。最后，研究表明在癌症进展过程中，差异甲基化优先发生在体细胞突变热点和推定的调控区域。本研究是转移性肿瘤中全基因组、全甲基化组和全转录组测序的大型综合研究，全面概述了甲基化在转移性去势抵抗性前列腺癌中的重要调节作用。