5-HT综合征：从FDA的一则警告谈起

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刘庆雨

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美国食品和药物监督管理局（FDA）曾发布警告，提示 5-HT 受体激动剂（如曲坦类药物）与 SSRI/SNRI 联用时的 5-HT 综合征风险。然而不久后，这一警告即遭到了质疑。

数据显示，5-HT 综合征的发病率呈上升趋势。近年来进入临床的 5-HT 能药物越来越多，其中一些「隐藏」得比较深，可能与 5-HT 综合征发病率的升高有关。此外，抗抑郁药剂量过高也可能升高风险。

利奈唑胺是一种强效抗生素，同时也是一种 MAOI，与 SSRI 联用时诱发 5-HT 综合征的风险不容忽视，尤其是长期使用 SSRI 的患者在院内静脉输注高剂量利奈唑胺时。

5-HT 综合征病例数量的增加也可能有其他原因，包括临床认知度的提高，这很可能是一件好事。

最近，一名药师联系到你，表达了对你近期开出的一张舒马普坦处方的顾虑。

情况是这样的：患者是一位 45 岁的女性，跟你很熟，使用 SSRI 类抗抑郁药西酞普兰 20mg/d 治疗抑郁 5 年余，抑郁控制良好，但每周发作 1-2 次的偏头痛对其工作能力造成了影响。为改善这一状况，你处方了舒马普坦。

问题在于，该药是一种 5-HT 受体激动剂。5-HT 综合征？

（参考答案在此；下一部分结尾处也可查看答案）

遭质疑的 FDA 警告

5-HT 综合征（SS）属于精神科急症，主要临床表现包括自主神经功能亢进、血液动力学改变、神经肌肉功能紊乱及精神状态改变等。

表 1 5-HT 综合征的临床表现

2006 年，美国食品和药物监督管理局（FDA）发布警告，提示 5-HT 受体激动剂（如曲坦类药物）与 SSRI/SNRI 联用时的 5-HT 综合征风险。然而没过多久，针对该警告的质疑已经出现。

例如，有研究者对促使 FDA 发布这一警告的 29 例个案进行了分析，发现其中只有 7 例满足 Sternbach 诊断标准；如果采用更新的 Hunter 标准，29 名患者更是无一满足。

2018 年，一项发表于 JAMA Neurology 的研究对 19,000 名同时使用曲坦类药物与 SSRI/SNRI 者的电子病历进行了回顾。这些患者中，有 17 人疑似发生了 5-HT 综合征，但其中只有两例诊断确切的个案，5-HT 综合征的实际发生率不到 1 例/1 万人年。

参考答案： D

发病率升高

然而数据显示，5-HT 综合征的发病率呈上升趋势。如上所述，曲坦类药物联用 SSRI 对 5-HT 综合征的发病率影响不大，但近年来进入临床的 5-HT 能药物越来越多，其中一些「隐藏」得比较深，可能与 5-HT 综合征发病率的升高有关，如表 2。

（点击图片后可放大）

表 2 5-HT 综合征的发生机制及代表药物

例如，SSRI 及 SNRI 是众所周知的 5-HT 能药物，不可与 MAOIs 联用已是常识；除此之外，曲唑酮等抗抑郁药也可升高 5-HT 水平，而近年来使用逐渐增加的曲马多也是导致 5-HT 综合征风险升高的重要罪魁。

此外，抗抑郁药剂量也很重要——在超高剂量 SSRI 和 SNRI 的基础上联用另一种高危药物，5-HT 综合征的风险可能显著升高。关键在于，今年 9 月发表的一项基于直接比较证据的 meta 分析显示，SSRI 在高剂量下并无显著的量效关系，即超量使用时的疗效总体上并不显著优于推荐剂量范围。

表 3 已有导致 5-HT 综合征报告的药物/组合

理论上可能诱发 5-HT 综合征的药物组合非常多，其中一些组合已有报告，如表 3。无论如何，临床应避免联用多种可能诱发 5-HT 综合征的药物。

利奈唑胺：一种隐藏的 MAOI

就预防 5-HT 综合征而言，一种特别需要警惕的药物是利奈唑胺，尤其是长期使用 SSRI 的患者在院内静脉输注高剂量利奈唑胺时。利奈唑胺是一种强效抗生素，同时也是一种 MAOI，与 SSRI 联用时诱发 5-HT 综合征的风险不容忽视。

例如，一项发表于 BMJ Case Rep.的个案报告中，一名 67 岁的患者在使用利奈唑胺前一天停用艾司西酞普兰，使用利奈唑胺 2 天后出现严重焦虑，全身颤抖及抽动。基于症状出现的时间关系、临床表现及停药后的快速缓解，该患者的 5-HT 综合征很可能与利奈唑胺联用 SSRI 有关。

作者建议：

如果病情允许，应在停用 5-HT 能药物 2 周（氟西汀为 5 周）后再开始使用利奈唑胺。

如果病情不允许如此长的洗脱期，可考虑先不使用利奈唑胺，而使用其他类似药物。如果患者正在使用 5-HT 能药物，且必须立即使用利奈唑胺，则应停用 5-HT 能药物，密切监测 5-HT 毒性的体征和症状，为期 2 周（氟西汀为 5 周），或监测至停用利奈唑胺 24 小时后。

如果患者正在使用利奈唑胺，则不应开始或重新启动 5-HT 能药物治疗，直至利奈唑胺停用 24 小时后。

BMJ 个案报告： 5-HT 毒性的诊断及治疗 | 临床必备

2018-12-25

5-HT 综合征病例数量的增加也可能有其他原因，包括临床认知度的提高，这很可能是一件好事。

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刘庆雨

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众所周知，工作和生活中的压力如果没有得到及时缓解，那么随之换来的就是午夜时分的辗转反侧，入睡困难。而睡眠不足或睡眠质量差又会引发精神健康和生理健康问题。如今，睡眠障碍已是一个全社会普遍的问题，因此，开发出有效改善睡眠的疗法已成为许多人的刚需。近日，发表在《Science Advances（科学进展）》上的一项研究中，来自日本名古屋大学领导的一个研究团队发现了一条新的神经通路，它将哺乳动物的昼夜节律、压力和觉醒联系起来。当动物面临压力时，一种名为促皮质素释放因子（CRF）的神经元会变得过度活跃，从而引发了失眠和一系列的睡眠障碍。这一发现为哺乳动物的昼夜节律调节提供了重要的见解，也为开发针对睡眠障碍的疗法指明了方向。生物的生命活动受内在生物钟调控，它以24小时为周期波动，组织并安排生理和行为时间，如体温变化、新陈代谢以及“睡眠-清醒”周期，这种称为昼夜节律的现象已经人尽皆知。在哺乳动物中，位于下丘脑视交叉上核（SCN）神经元的中央生物钟调节睡眠-清醒周期。然而，在生命受到威胁的情况下，昼夜节律信号会被关闭，从而使动物保持清醒，这样，即使在原本应该睡觉的时候，它们也可以随时逃离危险。虽然睡眠-清醒周期的暂时关闭对生存来说是必要的，但由这类危险引起的过度或长时间压力会引发失眠和其他睡眠障碍。研究第一作者、名古屋大学环境医学研究所的Daisuke Ono博士说：“众所周知，生物钟紊乱和压力都会影响睡眠，但目前还不清楚哪条神经通路对于睡眠-清醒的昼夜调节至关重要。” 为了确定这条关键的神经通路，该研究团队使用小鼠进行了研究。他们重点关注位于下丘脑室旁核的CRF神经元上，已知这些神经元在应激反应中发挥作用。他们研究了当CRF神经元被激活时小鼠的睡眠-清醒周期会受到什么影响。通过光遗传学工具“光敏感通道蛋白2”在小鼠下丘脑室旁核中表达CRF神经元，研究人员发现这些神经元是神经通路的一部分，对睡眠-清醒的昼夜节律调节至关重要。由压力或昼夜节律紊乱引起的CRF神经元过度活跃可能导致了人类失眠和其他睡眠障碍。研究显示，活化的CRF神经元使小鼠保持清醒，并使它们活跃地四处走动，这意味着它们的清醒状态得到了增强。研究人员还观察到，小鼠在清醒时CRF神经元仍保持活跃；而当神经元的活动受到抑制时，小鼠的清醒和运动能力就会减少。进一步的研究还发现，SCN中的抑制性神经元（GABAergic神经元）在调节CRF神经元的活动中发挥着重要作用：CRF神经元的激活刺激了外侧下丘脑的食欲素神经元，从而促进了清醒状态。因此，是SCN中的GABAergic神经元控制CRF神经元的活动，而CRF神经元介导SCN的昼夜节律并调节睡眠-清醒周期。 Ono说：“我们已经在夜行动物身上发现了这条神经通路，还需要进一步的研究来阐明夜间和白天的差异是如何在大脑中调节的。” Ono补充说：“在当今社会，睡眠障碍是一个严重的问题。我们希望这些发现将有助于开发治疗由压力或昼夜节律紊乱引起的失眠和其他睡眠障碍的新疗法。” 如果你想马上就摆脱失眠，倒是有一篇很应季的研究不妨做做参考：一年内治愈失眠！研究发现：改善睡眠，你或许只需要一条沉重的毯子。

刘庆雨

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本文作者

刘庆雨

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精神科

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抑郁症(5例) 精神分裂症(4例) 抑郁障碍(3例)

专业擅长：抑郁症、强迫症、焦虑症、躁狂症、精神分裂症、双相障碍、酒精所致精神障碍、青少年心理咨询等

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