目前，我国乙型肝炎患者以达到几千万，其中有四成患者由于没有经过正规的治疗最终发展成肝癌，慢性乙肝患者如何才能提高自己生命周期，平安度过一生十分关键。

 

在慢性乙型肝炎治疗中，抗病毒治疗十分重要，以下是对慢性乙型肝炎为何需要抗病毒治疗进行简要介绍，希望对慢性乙型肝炎的治疗提供合理参考。

 

 

01慢性乙型肝炎概念

 

慢性乙型病毒肝炎简称慢性乙肝，指慢性乙肝病毒检测为阳性，具有明显的临床表现，比如身体乏力、恶心、腹胀等症状。

 

如果患者病情比较严重，在体检时肝功能可能会持续异常。

 

在这里要说明一点，慢性乙型肝炎病毒携带者虽然乙肝病毒检测为阳性，但时并无明显慢性乙型肝炎症状，而且在一年内的多次检查中，血清ALT 和 AST 并没有异常现象，彩超的肝组织检查也是正常。

 

在 2017 年，世界权威卫生组织将乙型肝炎病毒列入到致癌物清单中。

02慢性乙型肝炎主要病因

 

说到慢性乙型肝炎，主要是病人受到乙型肝炎病毒感染所致，其传染方式主要是母婴传播，血液传播及性传播。

 

人在感染乙型肝炎病毒后，受到外界及自身多种因素的影响，一般 会表现出不同的临床症状和结局。

 

患者最终发展成慢性乙型肝炎通常有以下几种主要原因：

 

家族性遗传导致

 

家族遗传主要是以母婴传播为主，如果母亲是乙肝抗原阳性，并且子女并没有注射乙肝疫苗，则子女很有可能成为乙肝病毒携带者。

 

而男人精液中如果检出乙型肝炎病毒，则可通过性传播传染给女方，这也是造成家庭乙肝集中聚集的主要原因。

 

病人没有足够的预防意识

 

由于我国居民以往经济条件的制约，加之居民没有足够的预防意识，因此，乙肝疫苗的接种工作实施效果并不是很理想，无法有效阻止乙型肝炎的发生，最终导致我国慢性乙型肝炎病人数量逐渐增多。

 

漏诊导致发展成慢性乙型肝炎

 

急性隐匿的无黄疸型肝炎的患者很容易发展成慢性乙型肝炎，其主要原因是患有无黄疸型肝炎的病人很多没有能即使诊断，由于出现漏诊或误诊的现象，从而导致慢性乙型肝炎的发生。

病人免疫功能低下导致慢性乙型肝炎的发生。

 

如果病人患有肾病、白血病及艾滋病等，很容易感染慢性乙型肝炎病毒。

 

乙肝病人发作的急性期如果没有得到及时治疗，很容易破坏病人的免疫系统，导致患者由急性肝炎转变成慢性肝炎。

三、慢性乙型肝炎抗病毒治疗原因

 

实质上，慢性乙肝是一种进展性疾病，而慢性乙肝病毒复制是导致慢性乙肝疾病产持续发展重要原因。

 

通过实际研究发现，如果慢性乙肝病毒 DAN 含量越高，慢性乙肝患者发生肝硬化和肝癌的几率也就越高，反之，慢性乙肝病毒 DNA 含量越低，乙肝表面纤维化发生率也越低，肝纤维化评分越好，肝硬化和肝癌发生几率也就越低。

 

有关机构曾经对 11893 名台湾慢性乙肝患者进行长时间调查，发现慢性乙肝患者中 HBeAg和 HBsAg为阳性的患者发生肝硬化和肝癌的几率要明显高于 HBeAg 和 HBsAg 为阴性的人群。
有关科研机构经过研究发现，慢性乙肝患者如果 HBV DAN 含量超过 105,患者几乎肯定会发生癌变。
因此，我国目前慢性乙肝的治疗主要是以限制病毒 DAN 含量为主，尽可能做到清楚慢性乙肝病毒，进而使慢性乙型肝炎患者的肝癌发生率和肝硬化发生率有效降低，从而有效改善患者的生活质量及延长生命周期。

四、慢性乙型肝炎抗病毒治疗措施

 

1.传统的治疗措施

 

采用抗病毒药物治疗慢性乙肝。到目前为止，世界范围内抗病毒治疗药物主要是干扰素，而干扰素主要是普通干扰素、聚乙二醇化干扰素及核苷类的药物。

 

干扰素：采用干扰素进行抗病毒治疗，具有明显效果，其持久效果率可达到 20%-40%,有效减少乙肝纤维化发生几率，并且用药时间也比较固定。

 

所以，直到现在，慢性乙型肝炎的抗病毒治疗仍然以药物为主，特别是聚乙二醇化干扰素，具有很强的生物活性，使血液浓度更加稳定。

 

但是需要注意，干扰素治疗副作用比较明显，同时干扰素价格及用药禁忌使干扰素的应用受到严格限制。

核苷类的药物：如今市场上已经批准的核苷类的药物主要有拉米夫定、阿德福韦等。

 

其共同特征都是 DNA 四个碱基类的衍生物，在进入肝脏细胞后会转化成三磷酸化合物，进而抑制病毒反转录酶和聚合酶，抑制慢性乙肝病毒的 DNA 链的延伸，最终有效抑制病毒的复制。

 

口服核苷类不会产生的药物过多的不良反应，具有良好的耐受性和安全性，适合较大范围使用。

 

但是核苷类的药物对 e 表面抗原血清的转换率作用不是很明显，停药一段时间后容易复发，容易产生耐药性。上述原因都是在治疗中应该考虑的问题。

 

五、小结

 

我国慢性乙肝患者数量庞大，这主要是由人们自身因素和外界因素导致，其主要传播途径主要是母婴传播，血液传播及性传播。

 
实质上，慢性乙肝治疗原则是清除病原体，然而，在慢性乙肝患者实际治疗中，只有不到 20%的患者接受正规的抗病毒治疗。

 

因此， 正确认识慢性乙肝抗病毒治疗十分关键，患者只有接受抗病毒治疗，才能保证治疗效果。

作者 | 杨明博
文章首发于 | 肝博士杨明博大夫微博

 

慢性肝病包括慢性病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝、酒精肝、肝硬化、自免肝、遗传代谢性肝病、肝癌等，由于病程长、病情易反复。

 

 

因此，除了必要的药物治疗外，必须重视饮食调养与起居状况，加强对肝脏的养护、呵护。

 

肝病患者除了按时吃药，定期复查，对症治疗，加强营养之外，还需劳逸结合，起居有常，保持乐观豁达的平和心境，养成健康良好的生活习惯，多管齐下才有利肝病患者的治疗和康复。

 

一、坚决禁酒，拒绝暴饮暴食、饥饱不均

 

肝病患者绝对要忌“酒”，白酒、啤酒、红酒、醪糟都在禁忌范围之内。

 

肝病患者本身肝脏已有病变，如果加上饮酒，会加重肝细胞损伤，可谓是雪上加霜，可以使病情加速向肝硬化甚至肝癌方向进展。

 

 

暴饮暴食、饥饱不均会影响正常的消化功能，对于肝硬化患者来说还极容易诱发消化道出血而危及生命。

 

二、劳逸结合，起居有常、作息规律

 

生活中，有的肝病患者长期起居无常，疲于奔命，甚至通宵达旦忙碌，检查肝功能发现转氨酶往往会有不同程度的升高。

 

过度疲劳会让肝脏缺氧、缺血的情况加重，容易使原来已经受损的肝细胞因缺氧。

 

临床上还发现，许多乙肝病毒携带者的发病也与过度疲劳有关。感染了乙肝病毒，自己往往不知道，病毒长期在体内处于“潜伏”状态，直到遇上适宜的机会才会发作。因此，肝病患者不能过劳。

 

三、乐观豁达，心境平和、凡事想得开

 

根据中医学理论，肝主疏泄，调畅气机。而气机通畅、气血畅达又依赖于人的精神状态的舒畅开朗，故肝与情志活动关系尤为密切。

 

情绪抑郁使血液流动淤滞，所以要保持乐观豁达的平和心境。如果性格顽强，心胸开阔，情绪饱满，就会减轻病痛，促进免疫机制的增强，将有利于治疗和病体恢复。

 

四、注意卫生，不吃生、冷、剩食物

 

许多传染病，例如痢疾、甲型肝炎、戊型肝炎等，都是通过饮食及粪-口途径传播的。

 

春节期间，各个饭店生意兴隆，人满为患如果食用了不洁海鲜，有可能导致急性甲型肝炎、细菌性腹泻;如果食用了不洁肉制品、不洁蔬菜和不洁饮水等，也有可能导致戊型肝炎和霍乱。

 

 

因此，春节期间，人们不要到卫生条件差的餐馆就餐，避免进食冷食、生食，以预防肠道传染病的发生;自家烹饪也要讲求清洁卫生，购置的各种食品一定要保质保鲜。

 

五、御寒保暖，预防感冒

 

居室内要经常通风，保持空气新鲜，最好有充足的阳光照射，使空气处于良好的流通状态;室内保持适宜的温度和湿度。春节外出探亲访友、要根据气候变化，适时增减衣服，注意防寒保暖。

 

六、按时服药，定期复查

 

肝病多数是慢性疾患，其诊疗具有持久性。接受乙肝抗病毒治疗的患者尤其要注意，抗病毒治疗是长期艰巨的任务，中途不能任意中止，哪怕是一天。

 

本文转载自其他网站，不可二次转载。文章内容仅供参考，具体治疗请咨询医生或相关专业人士。如有问题，可联系jdh-hezuo@jd.com。

作者 | 杨明博
文章首发于 | 肝博士杨明博大夫微博

 

对慢性病患者来说，治疗之外，平时的调理也很重要。食疗药膳是很常见的调理方法，对慢性病患者尤宜。

 

慢性肝病的患者适合什么样的药粥呢？文中见分晓。

 

 

肝 胆 气 郁

 

常表现为右胁胀痛或隐痛，走窜不定，或引及右侧肩背，胸闷喜太息，每因情志波动或饮食不当而诱发，舌红、苔薄白，脉弦。

 

此类患者可以服用蜂蜜乌梅内金茶缓中止痛。

 

【制法】将鸡内金100g煮汤代水，冲泡30g乌梅肉，同时调入蜂蜜25g。

 

 

或者服用佛手郁金粥疏肝解郁。

 

【制法】将佛手15g、郁金12g、粳米60g一起放入锅内，加清水适量，武火煮沸，文火煮成粥后调味即可。

 

肝 胆 血 瘀

 

常表现为胁痛日久，部位固定，痛如针刺，按之痛甚，右胁下触痛或扪及痞块，舌紫暗，脉弦。

 

此类患者可食用陈皮牛肉炖萝卜以调气活血、滋补肝肾。

 

【制法】取牛肉1000g切块，清水浸泡半小时后捞出，沥干水分。

 

陈皮30g切丝，白萝卜500g切滚刀块。取清水在锅里烧开，放入牛肉，待牛肉煮沸后，去上层泡沫，继续煮到牛肉熟透，加入萝卜、陈皮，再用小火慢炖，萝卜煮烂后放入盐、味精，吃肉喝汤。

 

肝 胆 湿 热

 

常表现为往来寒热或高热，胁痛胁胀，胸闷，纳呆，恶心呕吐，周身发黄，小便短赤，大便秘结，舌红，苔黄腻，脉弦滑数。

 

此类患者可以服用茵陈玉米须汤清热利湿。

 

 

【制法】将30g绵茵陈、30g玉米须加清水适量，煎煮后取汁。

 

或者食用玉米须炖蚌肉。

 

【制法】将50g玉米须装入纱布袋，与200g左右蚌肉一起放入锅内，加适量水，文火煮至烂熟。此药膳具有利湿退黄、泄热通便的功效。

 

肝 胃 不 和

 

常表现为脘胁痞胀，食后为甚，纳呆，呕吐，恶心泛酸，嗳气，口黏，苔腻，脉弦滑。

 

此类患者可以自制鸡内金粥健脾消食。

 

【制法】将5～6g鸡内金用文火炒至黄褐色，研为细粉。先取100g粳米与适量白糖放入锅内，加水800mL左右，煮至粥将成时，放入鸡内金粉，煮沸即可。

 

本文转载自其他网站，不可二次转载。文章内容仅供参考，具体治疗请咨询医生或相关专业人士。如有问题，可联系jdh-hezuo@jd.com。

作者 | 王素娜
文章首发于 | 感染科王素娜微博

 

关于乙肝的口服药抗病毒治疗，大家顾虑最多的就是：是不是吃上药就不能停了，要吃一辈子？ 

 

对于已经肝硬化的乙肝患者，确实是这样的，必须长期吃药，吃一辈子。

 

你可以这样想象，一个马上就要添加辅食的宝宝问妈妈：妈妈，是不是一旦我开始吃饭，就停不下来了，必须吃一辈子饭？妈妈说：是的，我的孩子，你必须每天吃饭，吃一辈子饭，才能活下去。 

 

同样，对于慢乙肝患者来说，并不是药不能停，而是乙肝病毒难以根除。

 

 

恩替卡韦（ETV），丙酚替诺福韦（TAF）和替诺福韦酯（TDF）等药物只能扼住乙肝病毒的咽喉，让它动弹不得，不能再为所欲为的搞破坏，却无法干脆利落的彻底杀死所有的病毒。

 

一旦停止抗病毒治疗，曾经被死死扼住咽喉的乙肝病毒缓过气来，就会旧态复萌，继续在肝脏内搞破坏，甚至变本加厉。 

 

而已经肝硬化的肝脏，是经不起这样的打击和折腾的。

 

停药后肝炎的复发可能导致代偿期肝硬化迅速发展成失代偿期肝硬化，甚至直接发展成肝衰竭而危及生命。所以，肝硬化患者绝不能冒这个险，绝不能随便停止抗病毒药，必须长期服用，吃一辈子。 

 

那么，没有肝硬化，只是慢性乙型肝炎呢？何时可以停药？

 

我们把乙肝抗病毒治疗的目标分为三个等级：金牌，银牌和铜牌。

 

金牌，也叫做理想的治疗终点，是指乙肝表面抗原转阴，乙肝表面抗体阴性或者阳性。

 

银牌，又叫做满意的治疗终点，是指大三阳（HBeAg阳性）患者经过治疗转为小三阳（HBeAb阳性），停药后HBV DNA依然维持阴性，谷丙转氨酶持续正常。对于小三阳患者，银牌就是停药后HBV DNA始终维持阴性，谷丙转氨酶持续正常。

 

铜牌，叫做基本的治疗终点，指的是抗病毒治疗期间HBV DNA始终维持阴性。

 

对于没有肝硬化的患者，最理想的停药标准就是拿到了金牌。

 

但能不能拿到金牌，拼的是运气。也就是说，决定一个人是否能拿到金牌的，是许多无法控制的因素。比如乙肝病毒的基因型，初次感染乙肝病毒的年龄，本人的遗传背景等。 

 

而绝大多数人是拿不到金牌的。

 

想要停药的话，在小三阳抗病毒治疗4年以后，或者大三阳转成小三阳3年以后，可以考虑尝试停药。

 

尝试的意思是，停药后密切检测，如果停药后HBV DNA依然维持阴性，谷丙转氨酶持续正常，这样就可以放心的停药，以后定期复查就好了。

 

但有相当比例的人停药后会出现HBV DNA的升高，甚至谷丙转氨酶明显升高，也就是停药失败，这种情况就需要再次抗病毒治疗了。

 

特别提示：停药有肝炎复发的风险，必须在医生的监控下进行。

 

停药后可能出现HBV DNA的升高，谷丙转氨酶的升高，甚至直接发展成肝衰竭。而肝衰竭，除了肝移植，尚没有特别有效的治疗办法，死亡率极高。

 慢性乙型肝炎的治疗难点就在于，当HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链，以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA（cccDNA），cccDNA半衰期较长，难以从体内彻底清除，在cccDNA彻底清除之前，乙肝病毒都有再激活的可能。

 

而现有的治疗手段，还无法保证彻底清除cccDNA，所以对于慢性乙型肝炎的治疗，疗程长短是个未知数。 

 

可以肯定的是，现有的一线口服核苷（酸）类似物，包括恩替卡韦（ETV），丙酚替诺福韦（TAF）和替诺福韦酯（TDF），都可以长期抑制乙肝病毒复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿、肝癌及其他并发症的发生。 

 

换句话说，对于乙肝病毒持续搞破坏，谷丙转氨酶反复持续升高的慢乙肝患者来说，每天吃一片抗病毒药，与每天都要吃饭一样，是同等重要的事情。

参考文献：

 

1.《慢性乙型肝炎防治指南》2015年版。

2. 2018年美国肝病学会：慢性乙型肝炎的预防，诊断和治疗。

 

本文转载自其他网站，不可二次转载。文章内容仅供参考，具体治疗请咨询医生或相关专业人士。如有问题，可联系jdh-hezuo@jd.com。

图片来源于网络，如有侵权请联系删除

作者 | 杨明博
文章首发于 | 肝博士杨明博大夫微博

 

根据2019年乙肝防治指南，慢性乙肝携带状态的概念是这样的：

 

慢性HBV携带状态又称HBeAg阳性慢性HBV感染。本期患者处于免疫耐受期，患者年龄较轻，HBV DNA定量水平（通常>2×107 IU/mL）较高，血清HBsAg（通常>1×104 IU/mL）较高、HBeAg阳性。

 

但血清ALT和AST持续正常（1年内连续随访3次，每次至少间隔3个月），肝脏组织病理学检查无明显炎症坏死或纤维化。

 

在未行组织病理学检查的情况下，应结合年龄、病毒水平、HBsAg水平、肝纤维化无创检查和影像学检查等综合判定。

 

可见这种携带状态就是我们所说的免疫耐受期患者。这个时候的病毒含量比较高，肝功能正常，大多需要动态观察，暂时不需要抗病毒。但是这个时期的传染性是比较大的，毕竟病毒数量比较高。

 

 

2019年的乙肝防治指南还有一个概念叫非活动性HBsAg携带状态。这种情况又称HBeAg阴性慢性HBV感染。本期患者处于免疫控制期，表现为血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA。

 

这种情况是我们所说的小三阳，肝功能正常，病情稳定的这部分患者。

 

这部分患者要注意与经过抗病毒治疗后达到肝功能稳定，病毒持续阴性的情况相鉴别。这种情况临床可以不用治疗，也需要定期复查，监测病情的变化。后者则是在抗病毒治疗的作用下达到的此种状态。

 

那么问题来了，乙肝携带者会传染吗？

 

可以肯定地说，乙肝携带者是可以传染的。所谓的携带只是病毒并没有对机体造成损害，但是体内依然有病毒的存在，是可能通过血液或者体液接触传染给其他人的。

 

乙肝携带状态需要治疗吗？

 

不管是多少呀还是小三阳，既然称之为携带状态，就意味着肝功能正常，并不是治疗的最佳时机。当然需要不需要治疗，还要结合年龄，有无家族史，近期有没有特殊需求比如生孩子等因素来综合考虑。

 

 

另外要注意的是，乙肝携带状态，这里的状态并不是稳定的，而是可以变化的。

 

所以看到乙肝携带这种情况，不可掉以轻心，认为疾病已经治好，而需要定期复查，动态观察其变化，必要时需要积极的抗病毒治疗。

 

本文转载自其他网站，不可二次转载。文章内容仅供参考，具体治疗请咨询医生或相关专业人士。如有问题，可联系jdh-hezuo@jd.com。

图片来源于网络,如有侵权请联系删除。

作者 | 杨明博
文章首发于 | 肝博士杨明博大夫微博

 

很多乙肝患者有一种盲目的恐惧，想了解病情，又怕了解病情。

 

 

对于乙肝患者来说，有时候复查甚至比治疗更重要。

 

那么乙肝有哪些必要的检查？

 

1、病毒学检查

 

这是从病毒学角度来了解病情。包括乙肝五项和DNA，乙肝五项可以证明你有乙肝，DNA则可以确定有多少病毒。结合其他的检查，对于医生评估病情，判断疗效，确定疗程意义很大

 

2、生化学检查

 

包括肝功能、血脂、血糖等。肝功能包括酶学，胆红素，蛋白等检查，还包括糖脂代谢。不要忽视了此项功能。

 

 

3、影像学检查

 

包括B超检查或者CT检查。可以了解肝脏的形态结构是否异常，是否有肝硬化或者肝癌、囊肿、血管瘤等其他的疾病。

 

B超检查需要动态观察才有更大的意义，即前后几次的肝、胆、脾B超结果相互对比才能发现问题。许多患者每次B超检查后就把报告单扔掉，这样，对比工作就无法很好地进行了。Ct检查由于没有人为的因素在内，判断肝脏的形态改变方面更加客观。

 

4、其他检查

 

包括甲胎蛋白、凝血检查等。甲胎蛋白可以超早期发现原发性肝癌。

 

 

5、常规检查

 

包括血常规和尿常规。血常规对于有肝硬化的病人来说是必须的，可以判断脾功能亢进的程度，决定治疗方案。

 

由于乙肝会引起乙肝相关性肾炎以及一些抗病毒药需要肾脏代谢，所以检查肾功能可以了解肾脏情况。

 

本文转载自其他网站，不可二次转载。文章内容仅供参考，具体治疗请咨询医生或相关专业人士。如有问题，可联系jdh-hezuo@jd.com。

作者 | 杨明博
文章首发于 | 肝博士杨明博大夫微博

 

疲乏是慢性肝病患者的常见症状，影响患者的生活质量。

 

这种疲乏不是自己硬扛、多休息就能好转的，需要接受系统的治疗。

 

1、治疗肝脏原发疾病

 

如针对病毒性肝炎的抗病毒治疗等。针对肥胖患者需要减肥，酒精肝患者需要戒酒等。避免头痛医头脚痛医脚。

 

 

2、对症、支持治疗

 

针对影响或加重疲乏的因素进行干预是慢性肝病患者疲乏治疗的重要组成部分。

 

比如配合中药，或者治疗并发症。

 

以下疾病会加重疲乏，需要积极的治疗：瘙痒、自身免疫状况（甲状腺机能障碍、乳糜泻和贫血）、其他合并症（糖尿病、心脏衰竭和肾功能衰竭）；

 

 

对于以下疾病要积极改善，包括睡眠障碍、抑郁症、自主神经功能障碍。

 

在改善疲乏的治疗方案中，中医中药是一个很有效的途径。经过辨证论治可以有效的改善乏力的症状。

 

本文转载自其他网站，不可二次转载。文章内容仅供参考，具体治疗请咨询医生或相关专业人士。如有问题，可联系jdh-hezuo@jd.com。

图片来源于网络，如有侵权请联系删除。

丙酚替诺福韦（TAF）作为强效低耐药的核苷酸类似物药物，在慢性乙型肝炎（CHB）中的治疗价值已得到高度认可，但随着抗病毒治疗效果的改善，CHB治疗中也出现了一些需要应对的新问题，如对慢性非传染性疾病较多的老年患者、肝/肾功能损伤患者等群体，抗病毒方案的选择就需要细化。近年来多项临床研究已显示，TAF用于CHB多种不同患者人群有着良好的有效性和安全性^[1-2]，而各种真实世界研究进一步证实了TAF的治疗价值，本文将对多项相关研究进行解读。

 

低病毒血症患者改用TAF，可改善病毒学应答状况

 

对经治且存在低病毒血症（LLV，美国AASLD指南定义为HBVDNA20～2000IU/mL^[3]）的患者，换用TAF治疗有望提升完全病毒学应答（CVR）比例。如日本多中心、回顾性KULDS研究，共入组313例≥20岁，治疗至少2年的经治CHB患者，其中191例接受恩替卡韦（ETV）治疗，122例接受其他核苷（酸）类似物（NA）联合治疗治疗。

 

研究评估患者换用TAF治疗48周时的疗效及肾脏安全性，其中ETV经治患者基线有34例LLV患者，换用TAF治疗48周后33例达到CVR（HBVDNA≤20IU/mL），比例高达97.1%；基于TDF或ADV的NA联合治疗组基线有9例LLV患者，换用TAF治疗后也有7例达到CVR^[4]。

 

我国学者开展的一项前瞻性、单中心真实世界研究^[5]，共入组211例ETV单药治疗≥48周后为LLV的CHB患者，按患者意愿继续ETV单药治疗（109例）或换用TAF（102例），评价治疗24周时的CVR（HBVDNA<20IU/mL）比例，次要终点包括HBVDNA下降程度及ALT复常率，安全性终点包括治疗不良事件、肾功能变化等，其中150例患者纳入倾向性评分匹配（PSM）队列，继续ETV治疗和换用TAF的患者各有75例，组间基线特征整体相近。

 

不论是在PSM队列还是在原始队列（RAW队列）中，治疗12、24周时换用TAF组患者的CVR比例（见图1）均显著高于ETV单药治疗组；治疗24周时在PSM队列中，换用TAF患者HBVDNA定量平均降幅为1.99log10IU/ml，显著高于ETV组的0.76log10IU/ml（p=0.002），RAW队列中降幅则分别为2.2log10IU/ml和0.74log10IU/ml，TAF组降幅仍显著更高（p<0.001）。

图1两组LLV患者CVR情况比较

按中心实验室标准或2018年AASLD标准评价的ALT复常率，至24周时不论是PSM队列还是RAW队列，TAF组均显著高于ETV组（见图2，12周时PSM队列TAF组的ALT复常率数值上更高，但差异尚未达到统计学显著性），但无论在PSM或RAW队列中，两组患者HBeAg转阴率/血清转换率、qHBsAg变化等HBV生物标志物变化，肝硬度测量等无创性肝纤维化测量结果均无显著差异。

 

图2两组患者ALT复常率比较

安全性终点方面数据显示，换用TAF组与继续ETV单药治疗耐受性均较好，两组不良事件、严重不良事件和实验室指标异常的发生率相似，且绝大部分不良事件均为轻中度，在整个随访期间两组均无患者因不良事件而停药，PSM队列中治疗24周时，两组平均估算肾小球滤过率（eGFR）下降程度无显著差异（1.1%/1.5%，p=0.707）。这项研究数据为ETV治疗后出现LLV的患者，换用TAF治疗提供了疗效和安全性证据。

 

其它NA应答不佳患者，换用TAF可实现良好病毒学应答

 

虽然近年来在CHB抗病毒治疗中，TAF等高耐药屏障药物已经成为主要选择，但我国曾广泛应用LAM等低耐药屏障药物，多项HBV耐药监测研究显示，我国经治CHB患者中约40%存在耐药相关突变，其中LAM耐药相关位点最为常见^[6-7]，且ETV与LAM等药物存在交叉耐药。而目前尚未发现TAF存在与其它NAs的交叉耐药，因此对存在LAM、ETV等药物耐药位点，其它NAs治疗应答不佳的患者，使用TAF可能是较好的治疗选择。

 

2020年AASLD年会上发表的一项日本前瞻性真实世界研究^[8]，共纳入38例其它NAs应答不佳（定义为病毒学突破，即HBVDNA相对最低值上升≥1log10IU/mL和/或NAs经治超过1年HBVDNA仍≥2log10IU/ml，维持不完全病毒学抑制）的CHB患者，评估换用TAF治疗1年后的病毒学应答（HBVDNA<10IU/mL）情况，并根据患者基因型耐药位点，对疗效进行分层分析。

 

7例此前接受过TDF治疗的患者，仅2例（28.6%）接受TAF治疗后达到病毒学应答；31例此前治疗方案不含TDF的患者，换用TAF治疗后25例（80.6%）达到病毒学应答（p=0.014），根据耐药位点进行的分层分析如图[YL27]3所示，基线高HBVDNA[YL28][V29]水平（≥4.3log10IU/ml）且[YL30]HBeAg阳性和对TDF应答不佳，[YL31]与换用TAF治疗病毒学应答比例较低有关。因此对其它NAs应答不佳，尤其是LAM/ETV耐药的难治患者，换用TAF可取得良好的病毒学应答。

图3其它NAs应答不佳患者换用TAF治疗后的病毒学应答情况

经治患者换用TAF，短期和长期数据均提示肾脏安全性改善

上文列举的多项经治CHB患者换用TAF真实世界研究，大多对eGFR等肾功能指标进行过分析，评价TAF治疗的肾脏安全性，还有一些真实世界研究则专门从这一角度出发，评价CHB患者换用TAF后，肾功能指标、近端肾小管标志物的变化情况。

 

例如一项入组72例TDF经治CHB患者的单中心、前瞻性真实世界研究显示，患者换用TAF治疗24周后，近端肾小管标志物水平即显著下降，β2M:Cr比值从基线时的1.5降至1.1（p<0.01）、视黄醇结合蛋白（RBP）:Cr比值从基线时的1.7降至1.4（P<0.01）^[9]，治疗72周时两种标志物仍维持较基线时显著下降的状态（P<0.01），且仅有两例CKD2期患者进展至3期，提示患者整体肾功能维持较好^[10]。

 

一项加拿大真实世界研究^[11]共纳入176例基线eGFR为60-90mL/min/1.73㎡，即已存在轻度肾功能损伤，且使用TAF治疗的CHB患者，其中126例（73%）为TDF换用TAF，43例（25%）为其它NAs换用TAF，其余为初治CHB患者，随访评估TAF治疗期间（最长随访160周）的肾功能指标变化情况。

 

研究数据显示，患者此前在TDF治疗期间，eGFR每月平均下降0.18mL/min/1.73㎡（p=0.008），但换用TAF治疗后，eGFR指标维持稳定（±0.00mL/min/1.73㎡，p=0.02，见图13），血磷也有改善趋势（TAF治疗后上升1.0log10IU/mL，p=0.2），提示从TDF换用TAF后患者肾功能指标有改善趋势。

 

图4患者换用TAF前后的eGFR指标变化情况

2020年AASLD年会上一项意大利前瞻性、真实世界研究^[12]，评价了从TDF±ADV换用TAF治疗后，患者近端肾小管标志物的早期变化，研究共入组146例TDF经治CHB患者，基线特征如表1所示，患者主要因符合2017年EASL指南中年龄或骨肾风险标准而换用TAF治疗。

表1患者基线特征情况

 

患者换用TAF治疗6个月时，病毒学应答率维持稳定，ALT无明显变化，无患者因治疗不良事件停药。换用TAF治疗2个月后，患者β2M:Cr由基线时的658mg/g降至433mg/g，治疗6个月时进一步降至315mg/g；77例基线β2M:Cr异常患者中，24例在6个月时复常；此外患者尿蛋白/肌酐比（UPCR）整体明显下降，MDRD公式估算的eGFR维持稳定，提示换用TAF后肾功能保持良好，换用TAF能快速改善近端肾小管功能（见表2）。

表2患者病毒学与生化特征指标变化情况

换用TAF治疗对血脂影响小，合并糖尿病的患者用药安全性良好

在TAF的关键临床研究108/110中，患者由TDF转换为TAF治疗时，会出现总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等血脂指标的小幅上升^[13]，但有研究认为其原因是TDF治疗导致的血脂下降，并不能认为TAF有“升高患者血脂”，甚至增加心血管风险的作用^[14]。

 

2021年亚太肝病研究学会（APASL）年会上，两项来自中国的真实世界研究提供了TAF治疗对CHB患者血脂水平影响的最新数据，第一项单中心、回顾性队列研究[15]共纳入499例ETV单药治疗≥12个月，且应答不佳（定义为HBVDNA水平30-2000IU/mL）的CHB患者，其中104例换用TAF治疗，剩余患者继续使用ETV，两组患者除年龄外的基线特征无显著差异，研究评价治疗24周时治疗的病毒学、生化学应答和患者血脂变化情况。

 

由ETV转换为TAF治疗24周后，79.4%患者达到病毒学应答（HBVDNA<30IU/mL），显著优于继续使用ETV组的9.1%（p<0.001）；TAF治疗组24周时ALT正常（<40U/L）比例为92.6%，显著优于ETV组的80.6%（p=0.014），提示换用TAF后治疗生化学应答有所改善。而对换用TAF治疗组中31例患者进行的血脂水平分析显示，治疗24周时患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平较基线时无显著变化（见表3）。

表3ETV治疗应答不佳患者换用TAF后血脂变化

另一项我国单中心真实世界研究^[16]，则评价了TAF用于合并糖尿病CHB患者的血脂水平变化情况，入组的34例患者中有28例为其它NA经治患者。换用TAF治疗24周时的血脂指标显示，患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平及TC/HDL比值较基线时无显著变化（见表4），且初治CHB患者、由TDF换用TAF患者、由ETV换用TAF患者亚组结论与整体人群相似。此研究结果显示TAF用于慢性肾脏病风险相对较高的糖尿病患者，不会显著影响血脂水平。

表4TAF治疗合并糖尿病CHB患者24周时的血脂变化

结语

 

用于LLV患者、其它NAs应答不佳患者等临床情况状况各异的人群时，TAF治疗都体现了良好的抗病毒效果和肾脏安全性，这为TAF成为多种不同患者人群的优选治疗方案提供了重要依据，对临床实践也有很大的参考意义。未来随着TAF治疗的数据和经验不断积累，还会有更多真实世界研究提供更全面、细致的信息，更好地指导TAF的临床应用。

 

参考文献：

1.JanssenHLA,etal.EASL2021,AbstractPO-2395.

2.LimYS,etal.EASL2021,AbstractPO-2338.

3.TerraultNA,LokASF,McMahonBJ,etal.Updateonprevention,diagnosis,andtreatmentofchronichepatitisB:AASLD2018hepatitisBguidance[J].Hepatology,2018,67(4):1560-1599.

4.OgawaE,NomuraH,NakamutaM,etal.Tenofoviralafenamideafterswitchingfromentecavirornucleos(t)idecombinationtherapyforpatientswithchronichepatitisB[J].LiverInternational,2020,40(7):1578-1589.

5.LiZB,LiL,NiuXX,etal.SwitchingfromentecavirtotenofoviralafenamideforchronichepatitisBpatientswithlow‐levelviraemia[J].LiverInternational,2021,41(6):1254-1264.

6.LiX,LiuY,XinS,etal.Comparisonofdetectionrateandmutationalpatternofdrug-resistantmutationsbetweenalargecohortofgenotypeBandgenotypeChepatitisBvirus-infectedpatientsinNorthChina[J].MicrobialDrugResistance,2017,23(4):516-522.

7.GuoX,WuJ,WeiF,etal.TrendsinhepatitisBvirusresistancetonucleoside/nucleotideanaloguesinNorthChinafrom2009–2016:aretrospectivestudy[J].InternationalJournalofAntimicrobialAgents,2018,52(2):201-209.

8.HosakaT,etal.AASLD2020,Abstract817.

9.FongTL,etal.DDW2018,AbstractSa1499.

10.LeeBT,ChangM,LimC,etal.Boneandrenalsafetyprofileat72weeksafterswitchingtotenofoviralafenamideinchronichepatitisBpatients[J].JGHOpen,2021,5(2):258-263.

11.FaragMS,FungS,TamE,etal.EffectivenessandRenalSafetyofTenofovirAlafenamideFumarateamongChronicHepatitisBPatients:Real‐WorldStudy[J].JournalofViralHepatitis,2021,28(6):942-950.

12.LoglioA,etal.AASLD2020.Abstract791.

13.AgarwalK,BrunettoM,SetoWK,etal.96weekstreatmentoftenofoviralafenamidevs.tenofovirdisoproxilfumarateforhepatitisBvirusinfection[J].JournalofHepatology,2018,68(4):672-681.

14.TaramassoL,DiBiagioA,RiccardiN,etal.Lipidprofilechangingsafterswitchingfromrilpivirine/tenofovirdisoproxilfumarate/emtricitabinetorilpivirine/tenofoviralafenamide/emtricitabine:Differenteffectsinpatientswithorwithoutbaselinehypercholesterolemia[J].PloSOne,2019,14(10):e0223181.

15.Yanetal.APASL2021,PosterH-36.

16.ZhaoJ,etal.APASL2021,PosterH-2.

 

杨松，医学博士，副主任医师，北京大学副教授，北京肝病学会青委会副主任委员，主持我国16部肝病指南共识文件撰写。

点击跟医生交流→ https://m.healthjd.com/s/EvaluationManage/DoctorDetail?doctorId=194110237171

 

图片来源于网络，如有侵权请联系删除。

丙酚替诺福韦（TAF）作为强效低耐药的核苷酸类似物药物 ，在慢性乙型肝炎（CHB）中的治疗价值已得到高度认可，但随着抗病毒治疗效果的改善，CHB治疗中也出现了一些需要应对的新问题，如对慢性非传染性疾病较多的老年患者、肝/肾功能损伤患者等群体，抗病毒方案的选择就需要细化。近年来多项临床研究已显示，TAF用于CHB多种不同患者人群有着良好的有效性和安全性^[1-2]，而各种真实世界研究进一步证实了TAF的治疗价值，本文将对多项相关研究进行解读。

低病毒血症患者改用TAF，可改善病毒学应答状况

对经治且存在低病毒血症（LLV，美国AASLD指南定义为HBV DNA20～2000 IU/mL^[3]）的患者，换用TAF治疗有望提升完全病毒学应答（CVR）比例。如日本多中心、回顾性KULDS研究，共入组313例≥20岁，治疗至少2年的经治CHB患者，其中191例接受恩替卡韦（ETV）治疗，122例接受其他核苷（酸）类似物（NA）联合治疗治疗。

 

研究评估患者换用TAF治疗48周时的疗效及肾脏安全性，其中ETV经治患者基线有34例LLV患者，换用TAF治疗48周后33例达到CVR（HBV DNA≤20 IU/mL），比例高达97.1%；基于TDF或ADV的NA联合治疗组基线有9例LLV患者，换用TAF治疗后也有7例达到CVR^[4]。

我国学者开展的一项前瞻性、单中心真实世界研究^[5]，共入组211例ETV单药治疗≥48周后为LLV的CHB患者，按患者意愿继续ETV单药治疗（109例）或换用TAF（102例），评价治疗24周时的CVR（HBV DNA <20 IU/mL）比例，次要终点包括HBV DNA下降程度及ALT 复常率，安全性终点包括治疗不良事件、肾功能变化等，其中150例患者纳入倾向性评分匹配（PSM）队列，继续ETV治疗和换用TAF的患者各有75例，组间基线特征整体相近。

不论是在PSM队列还是在原始队列（RAW队列）中，治疗12、24周时换用TAF组患者的CVR比例（见图1）均显著高于ETV单药治疗组；治疗24周时在PSM队列中，换用TAF患者HBV DNA定量平均降幅为1.99 log10 IU/ml，显著高于ETV组的0.76 log10 IU/ml（p=0.002），RAW队列中降幅则分别为2.2 log10 IU/ml和0.74 log10 IU/ml，TAF组降幅仍显著更高（p<0.001）。

图1 两组LLV患者CVR情况比较

按中心实验室标准或2018年AASLD标准评价的ALT复常率，至24周时不论是PSM队列还是RAW队列，TAF组均显著高于ETV组（见图2，12周时PSM队列TAF组的ALT复常率数值上更高，但差异尚未达到统计学显著性），但无论在PSM或RAW队列中，两组患者HBeAg转阴率/血清转换率、qHBsAg变化等HBV生物标志物变化，肝硬度测量等无创性肝纤维化测量结果均无显著差异。

图2 两组患者ALT复常率比较

安全性终点方面数据显示，换用TAF组与继续ETV单药治疗耐受性均较好，两组不良事件、严重不良事件和实验室指标异常的发生率相似，且绝大部分不良事件均为轻中度，在整个随访期间两组均无患者因不良事件而停药，PSM队列中治疗24周时，两组平均估算肾小球滤过率（eGFR）下降程度无显著差异（1.1%/1.5%，p=0.707）。这项研究数据为ETV治疗后出现LLV的患者，换用TAF治疗提供了疗效和安全性证据。

其它NA应答不佳患者 ，换用TAF可实现良好病毒学应答

虽然近年来在CHB抗病毒治疗中，TAF等高耐药屏障药物已经成为主要选择，但我国曾广泛应用LAM等低耐药屏障药物，多项HBV耐药监测研究显示，我国经治CHB患者中约40%存在耐药相关突变，其中LAM耐药相关位点最为常见^[6-7]，且ETV与LAM等药物存在交叉耐药。而目前尚未发现TAF存在与其它NAs的交叉耐药，因此对存在LAM、ETV等药物耐药位点，其它NAs治疗应答不佳的患者，使用TAF可能是较好的治疗选择。

 

2020年AASLD年会上发表的一项日本前瞻性真实世界研究^[8]，共纳入38例其它NAs应答不佳（定义为病毒学突破，即HBV DNA相对最低值上升≥1 log10 IU/mL和/或NAs经治超过1年HBV DNA仍≥2 log10 IU/ml，维持不完全病毒学抑制）的CHB患者，评估换用TAF治疗1年后的病毒学应答（HBV DNA <10 IU/mL）情况，并根据患者基因型耐药位点，对疗效进行分层分析。

7例此前接受过TDF治疗的患者，仅2例（28.6%）接受TAF治疗后达到病毒学应答；31例此前治疗方案不含TDF的患者，换用TAF治疗后25例（80.6%）达到病毒学应答（p=0.014），根据耐药位点进行的分层分析如图[YL27] 3所示，基线高HBV DNA[YL28] [V29] 水平（≥4.3 log10 IU/ml）且[YL30] HBeAg阳性和对TDF应答不佳，[YL31] 与换用TAF治疗病毒学应答比例较低有关。因此对其它NAs应答不佳，尤其是LAM/ETV耐药的难治患者，换用TAF可取得良好的病毒学应答。

图3 其它NAs应答不佳患者换用TAF治疗后的病毒学应答情况

经治患者换用TAF，短期和长期数据均提示肾脏安全性改善

上文列举的多项经治CHB患者换用TAF真实世界研究，大多对eGFR等肾功能指标进行过分析，评价TAF治疗的肾脏安全性，还有一些真实世界研究则专门从这一角度出发，评价CHB患者换用TAF后，肾功能指标、近端肾小管标志物的变化情况。

例如一项入组72例TDF经治CHB患者的单中心、前瞻性真实世界研究显示，患者换用TAF治疗24周后，近端肾小管标志物水平即显著下降，β2M:Cr比值从基线时的1.5降至1.1（p<0.01）、视黄醇结合蛋白（RBP）:Cr比值从基线时的1.7降至1.4（P<0.01）^[9]，治疗72周时两种标志物仍维持较基线时显著下降的状态（P<0.01），且仅有两例CKD2期患者进展至3期，提示患者整体肾功能维持较好^[10]。

一项加拿大真实世界研究^[11]共纳入176例基线eGFR为60-90 mL/min/1.73㎡，即已存在轻度肾功能损伤，且使用TAF治疗的CHB患者，其中126例（73%）为TDF换用TAF，43例（25%）为其它NAs换用TAF，其余为初治CHB患者 ，随访评估TAF治疗期间（最长随访160周）的肾功能指标变化情况。

 

研究数据显示，患者此前在TDF治疗期间，eGFR每月平均下降0.18 mL/min/1.73㎡（p=0.008），但换用TAF治疗后 ，eGFR指标维持稳定（±0.00 mL/min/1.73㎡，p=0.02，见图13），血磷也有改善趋势（TAF治疗后上升1.0 log10 IU/mL，p=0.2），提示从TDF换用TAF后患者肾功能指标有改善趋势。

图4 患者换用TAF前后的eGFR指标变化情况

2020年AASLD年会上一项意大利前瞻性、真实世界研究^[12]，评价了从TDF±ADV换用TAF治疗后，患者近端肾小管标志物的早期变化，研究共入组146例TDF经治CHB患者 ，基线特征如表1所示，患者主要因符合2017年EASL指南中年龄或骨肾风险标准而换用TAF治疗。

表1 患者基线特征情况

患者换用TAF治疗6个月时，病毒学应答率维持稳定，ALT无明显变化，无患者因治疗不良事件停药。换用TAF治疗2个月后，患者β2M:Cr由基线时的658mg/g降至433mg/g，治疗6个月时进一步降至315mg/g；77例基线β2M:Cr异常患者中，24例在6个月时复常；此外患者尿蛋白/肌酐比（UPCR）整体明显下降，MDRD公式估算的eGFR维持稳定，提示换用TAF后肾功能保持良好，换用TAF能快速改善近端肾小管功能（见表2）。

表2 患者病毒学与生化特征指标变化情况

换用TAF治疗对血脂影响小，合并糖尿病的患者用药安全性良好

在TAF的关键临床研究108/110中，患者由TDF转换为TAF治疗时，会出现总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等血脂指标的小幅上升^[13]， 但有研究认为其原因是TDF治疗导致的血脂下降，并不能认为TAF有“升高患者血脂”，甚至增加心血管风险的作用^[14]。

 

2021年亚太肝病研究学会（APASL）年会上，两项来自中国的真实世界研究提供了TAF治疗对CHB患者血脂水平影响的最新数据，第一项单中心、回顾性队列研究^[15]共纳入499例ETV单药治疗≥12个月，且应答不佳（定义为HBV DNA水平30-2000 IU/mL）的CHB患者，其中104例换用TAF治疗，剩余患者继续使用ETV，两组患者除年龄外的基线特征无显著差异 ，研究评价治疗24周时治疗的病毒学、生化学应答和患者血脂变化情况。

 

由ETV转换为TAF治疗24周后，79.4%患者达到病毒学应答（HBV DNA <30 IU/mL），显著优于继续使用ETV组的9.1%（p<0.001）；TAF治疗组24周时ALT正常（<40 U/L）比例为92.6%，显著优于ETV组的80.6%（p=0.014），提示换用TAF后治疗生化学应答有所改善。而对换用TAF治疗组中31例患者进行的血脂水平分析显示，治疗24周时患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平较基线时无显著变化（见表3）。

表3 ETV治疗应答不佳患者换用TAF后血脂变化

另一项我国单中心真实世界研究^[16]，则评价了TAF用于合并糖尿病CHB患者的血脂水平变化情况，入组的34例患者中有28例为其它NA经治患者。换用TAF治疗24周时的血脂指标显示，患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平及TC/HDL比值较基线时无显著变化（见表4），且初治CHB患者、由TDF换用TAF患者、由ETV换用TAF患者亚组结论与整体人群相似 。此研究结果显示TAF用于慢性肾脏病风险相对较高的糖尿病患者，不会显著影响血脂水平。

表4 TAF治疗合并糖尿病CHB患者24周时的血脂变化

结语

 

用于LLV患者、其它NAs应答不佳患者等临床情况状况各异的人群时，TAF治疗都体现了良好的抗病毒效果和肾脏安全性，这为TAF成为多种不同患者人群的优选治疗方案提供了重要依据，对临床实践也有很大的参考意义。未来随着TAF治疗的数据和经验不断积累，还会有更多真实世界研究提供更全面、细致的信息，更好地指导TAF的临床应用。

 

参考文献：
1. Janssen H L A, et al. EASL 2021, Abstract PO-2395.
2. Lim Y S, et al. EASL 2021, Abstract PO-2338.
3. Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.
4. Ogawa E, Nomura H, Nakamuta M, et al. Tenofovir alafenamide after switching from entecavir or nucleos (t) ide combination therapy for patients with chronic hepatitis B[J]. Liver International, 2020, 40(7): 1578-1589.
5. Li Z B, Li L, Niu X X, et al. Switching from entecavir to tenofovir alafenamide for chronic hepatitis B patients with low‐level viraemia[J]. Liver International, 2021, 41(6): 1254-1264.
6. Li X, Liu Y, Xin S, et al. Comparison of detection rate and mutational pattern of drug-resistant mutations between a large cohort of genotype B and genotype C hepatitis B virus-infected patients in North China[J]. Microbial Drug Resistance, 2017, 23(4): 516-522.
7. Guo X, Wu J, Wei F, et al. Trends in hepatitis B virus resistance to nucleoside/nucleotide analogues in North China from 2009–2016: a retrospective study[J]. International Journal of Antimicrobial Agents, 2018, 52(2): 201-209.
8. Hosaka T, et al. AASLD 2020, Abstract 817.
9. Fong T L, et al. DDW 2018, Abstract Sa1499.
10. Lee B T, Chang M, Lim C, et al. Bone and renal safety profile at 72 weeks after switching to tenofovir alafenamide in chronic hepatitis B patients[J]. JGH Open, 2021, 5(2): 258-263.
11. Farag M S, Fung S, Tam E, et al. Effectiveness and Renal Safety of Tenofovir Alafenamide Fumarate among Chronic Hepatitis B Patients: Real‐World Study[J]. Journal of Viral Hepatitis, 2021, 28(6): 942-950.
12. Loglio A, et al. AASLD 2020. Abstract 791.
13. Agarwal K, Brunetto M, Seto W K, et al. 96 weeks treatment of tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection[J]. Journal of Hepatology, 2018, 68(4): 672-681.
14. Taramasso L, Di Biagio A, Riccardi N, et al. Lipid profile changings after switching from rilpivirine/tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine to rilpivirine/tenofovir alafenamide/emtricitabine: Different effects in patients with or without baseline hypercholesterolemia[J]. PloS One, 2019, 14(10): e0223181.
15. Yan et al. APASL 2021, Poster H-36.
16. Zhao J, et al. APASL 2021, Poster H-2.